金冉陽(yáng) 劉德敏 崔煒

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科， 河北 石家莊 050000)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)于20世紀(jì)70年代后期首次提出作為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的替代方法。最初，由于支架內(nèi)血栓形成以及支架內(nèi)再狹窄等風(fēng)險(xiǎn)，極大地限制了其應(yīng)用[1]。而90年代初出現(xiàn)的PCI圍手術(shù)期抗栓治療，以增加出血為代價(jià)，極大地減少了支架相關(guān)缺血事件的發(fā)生，顯著地提高了PCI的安全性。目前，PCI已成為臨床上治療冠心病的主要方法之一[2]。

近年來(lái)，隨著各種高效新型抗凝劑的不斷涌現(xiàn)以及PCI技術(shù)的發(fā)展，PCI后缺血事件的發(fā)生率顯著降低。人們的視線也逐漸轉(zhuǎn)移到其出血風(fēng)險(xiǎn)的增高。越來(lái)越致力于在確保預(yù)防血栓事件和防止出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)度增加之間取得平衡[3]?，F(xiàn)就近年國(guó)內(nèi)外PCI圍手術(shù)期的抗栓治療的演變進(jìn)行分析，希望能為未來(lái)國(guó)內(nèi)PCI圍手術(shù)期抗栓治療的應(yīng)用提出一些建議。

1 P2Y12受體拮抗劑選擇的演變

阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑組成的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy， DAPT)一直是所有接受選擇性PCI患者治療的基石[4]。氯吡格雷也一直被作為經(jīng)典的P2Y12受體拮抗劑用于PCI圍手術(shù)期的抗血小板治療。而隨著替格瑞洛、普拉格雷等新型P2Y12受體拮抗劑的出現(xiàn)，人們對(duì)于P2Y12受體拮抗劑的選擇開(kāi)始有了新的認(rèn)知?！?018 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南》[5]中指出，對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛患者，氯吡格雷仍被作為P2Y12受體拮抗劑的最優(yōu)選推薦用于選擇性支架植入術(shù)。而對(duì)于急性冠脈綜合征患者，《2017 ESC關(guān)于ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南》[6]和《2020 ESC非持續(xù)性ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的管理指南》[7]均將普拉格雷和替格瑞洛代替氯吡格雷作為P2Y12受體拮抗劑的最優(yōu)選推薦用于選擇性支架植入術(shù)，而且在《2020 ESC非持續(xù)性ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的管理指南》中甚至將普拉格雷的優(yōu)先級(jí)置于替格瑞洛之前(如圖1)。

圖1 P2Y12受體拮抗劑優(yōu)先級(jí)指南推薦

盡管新型P2Y12受體拮抗劑解決了氯吡格雷起效緩慢和異質(zhì)血小板抑制特性的問(wèn)題，且指南也越來(lái)越推薦普拉格雷和替格瑞洛的應(yīng)用，但近年來(lái)對(duì)于新型P2Y12受體拮抗劑的應(yīng)用爭(zhēng)論不休。普拉格雷和替格瑞洛作為第三代P2Y12受體拮抗劑，不論是在對(duì)血小板的作用強(qiáng)度還是起效時(shí)間方面都明顯優(yōu)于氯吡格雷，但其相應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[8]。近年來(lái)，隨著最新一代藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)和更有效的P2Y12受體拮抗劑的使用，極大地減少了PCI后心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成等缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。而隨著缺血事件的減少，人們的視線也逐漸聚焦于術(shù)后出血事件的發(fā)生，追逐缺血獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)之間的最佳平衡[9]。近幾年越來(lái)越多的研究[4，10-11]發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛、普拉格雷對(duì)急性冠脈綜合征患者產(chǎn)生穩(wěn)定的血小板聚集抑制作用，但其支架內(nèi)血栓形成、心肌壞死等主要不良心血管事件的發(fā)生率并無(wú)顯著差異。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[8]中，大多數(shù)急性冠脈綜合征患者接受了新一代DES治療后，相較于新型P2Y12受體拮抗劑，基于氯吡格雷的DAPT顯示出良好的結(jié)果。Fujisaki等[12]一項(xiàng)關(guān)于10 792例老年急性冠脈綜合征患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，新型P2Y12受體拮抗劑發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相似(HR=0.94，95%CI0.85～1.06)，全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)相似(HR=0.89，95%CI0.74～1.07)，降低了心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.82，95%CI0.68～0.98)，但增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.27，95%CI1.04～1.56)。而在亞組分析中，與氯吡格雷比較，替格瑞洛降低了全因死亡率(HR=0.73，95%CI0.55～0.98)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.70，95%CI0.54～0.90)。目前普遍認(rèn)為這可能與研究中使用了不同種類(lèi)的支架有關(guān)。與裸金屬支架相比，DES與更快的再內(nèi)皮化和更低的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這可能會(huì)在結(jié)果中引入偏差。但這也同樣提示，盡管新型P2Y12受體拮抗劑較氯吡格雷抗血小板作用更強(qiáng)且更穩(wěn)定，但其出血風(fēng)險(xiǎn)也更高，對(duì)于主要不良心血管事件、全因死亡率等風(fēng)險(xiǎn)仍有待探究。

2 P2Y12受體拮抗劑負(fù)荷量給予的演變

自PCI發(fā)展以來(lái)，無(wú)論何種PCI前常規(guī)要給予負(fù)荷量。隨著近年來(lái)臨床研究的探索，人們對(duì)于負(fù)荷量的應(yīng)用越來(lái)越嚴(yán)苛。對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛，《2018 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南》[5]指出，術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量的給予則僅限于在某些有較高PCI可能性的患者或在分期PCI前，不推薦廣泛的氯吡格雷負(fù)荷量的給予。而對(duì)于急性冠脈綜合征患者，《2020 ESC非持續(xù)性ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的管理指南》[7]也將對(duì)于較高PCI可能性和明確的行擇期PCI的患者推薦給予相應(yīng)的負(fù)荷量，更改為僅推薦明確的行擇期PCI的患者推薦給予相應(yīng)的負(fù)荷量，而對(duì)于一直接受DAPT維持治療的冠狀動(dòng)脈情況不清的早期介入治療患者，則不推薦給予負(fù)荷量。

PCI前通常給予P2Y12受體拮抗劑負(fù)荷量，但近年來(lái)不論是指南還是一些臨床研究對(duì)術(shù)前負(fù)荷量的給予越來(lái)越持保守態(tài)度。也有大量的國(guó)外研究[13]顯示，在使用DES進(jìn)行PCI后具有高治療反應(yīng)性的患者中，與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷相比，大劑量氯吡格雷的使用并未減少因心血管原因、心肌梗死或支架內(nèi)血栓形成而導(dǎo)致的死亡。而在接受擇期PCI的ST段抬高心肌梗死患者中，替格瑞洛負(fù)荷量的給予并未比標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗血小板作用起效快，也并未顯著降低PCI后的心肌壞死[14]。普拉格雷劑量30 mg與普拉格雷劑量60 mg一樣有效，且低劑量的普拉格雷輕微出血的發(fā)生率明顯降低[15]。一項(xiàng)納入7項(xiàng)試驗(yàn)，13 226例患者的薈萃研究[16]發(fā)現(xiàn)，非ST段抬高心肌梗死患者在血管造影前使用口服P2Y12受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)處理與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且心血管結(jié)局無(wú)差異。鑒于近年來(lái)大量的臨床試驗(yàn)并未顯示出P2Y12受體拮抗劑負(fù)荷量給予對(duì)于主要不良心血管結(jié)局的影響，反而還會(huì)影響之后可能的急診冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的實(shí)施，國(guó)際對(duì)于負(fù)荷量的應(yīng)用越來(lái)越嚴(yán)苛。但這些大多是基于DES的選擇以及國(guó)外目前對(duì)于P2Y12受體拮抗劑優(yōu)先推薦普拉格雷的結(jié)果。中國(guó)大多數(shù)患者應(yīng)用的還是阿司匹林+氯吡格雷的經(jīng)典DAPT方案，且DES尚未完全普及。社區(qū)醫(yī)院無(wú)相關(guān)設(shè)備設(shè)施，無(wú)法準(zhǔn)確地評(píng)估患者病情，太過(guò)保守的負(fù)荷量選擇，可能會(huì)影響轉(zhuǎn)院后急診PCI的實(shí)施。中國(guó)實(shí)施急診冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的例數(shù)相對(duì)較少，不用擔(dān)心負(fù)荷量的使用對(duì)后期急診冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)可能的影響。

3 單藥抗血小板治療藥物選擇的演變

阿司匹林作為環(huán)氧合酶-1抑制劑，抑制血栓烷A2的合成，從而導(dǎo)致血小板功能的不可逆抑制[17]。由于其獨(dú)特的作用方式以及強(qiáng)大的抗血小板作用，阿司匹林一直被公認(rèn)為是心血管疾病一線抗血小板藥，被推薦為DAPT的基石，以及單藥抗血小板藥的首選[18]。然而隨著人們近年的不斷探索，阿司匹林也逐漸落下神壇[19]?！?020 ESC非持續(xù)性ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南》[7]推薦阿司匹林仍是DAPT的基石，但對(duì)于單藥抗血小板治療的選擇發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變。根據(jù)對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)以及抗血小板藥作用強(qiáng)弱的評(píng)估，出血風(fēng)險(xiǎn)極高者優(yōu)先選用氯吡格雷，出血風(fēng)險(xiǎn)高者優(yōu)先選用阿司匹林，出血風(fēng)險(xiǎn)低者則優(yōu)先推薦替格瑞洛。單藥抗血小板藥的選擇不再是單一的阿司匹林，而是更傾向于通過(guò)對(duì)于患者缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)以及各種抗血小板藥的不同特性進(jìn)行評(píng)估選擇(如圖2)。

圖2 《2020 ESC非持續(xù)性ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南》關(guān)于PCI后抗凝推薦

隨著人們對(duì)抗血小板觀念的不斷改變，抗血小板藥的選擇越來(lái)越精細(xì)，不僅是指南中提出的對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)以及抗血小板藥作用強(qiáng)弱的評(píng)估，更多研究開(kāi)始試圖探索更為個(gè)性化的抗血小板治療方案。10%～40%接受PCI的患者對(duì)氯吡格雷有抵抗力，這導(dǎo)致血小板聚集降低不足(治療時(shí)血小板反應(yīng)性高)，并導(dǎo)致主要不良心血管事件的發(fā)生率顯著增加。而對(duì)于CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17快速床旁基因檢測(cè)，可一定程度上避免這種現(xiàn)象[20]。 一項(xiàng)有關(guān)基因型指導(dǎo)的抗血小板個(gè)性化治療的薈萃分析[21]顯示，與常規(guī)組相比，基因引導(dǎo)組高血小板反應(yīng)性(HR=0.32，95%CI0.18～0.55，P<0.000 1)，全因死亡率(HR=0.55，95%CI0.37～0.83，P=0.005 )，心肌梗死(HR=0.43，95%CI0.27～0.67，P=0.000 2)和支架內(nèi)血栓形成(HR=0.39，95%CI0.16～0.97，P=0.004)的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。同時(shí)，也有研究[22-23]表明，通過(guò)檢測(cè)抗血小板藥應(yīng)用過(guò)程中血小板的功能，可更好地指導(dǎo)抗血小板藥的選擇，在不增加缺血風(fēng)險(xiǎn)的情況下降低大出血風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)涉及2 237例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[24]中發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)組相比，根據(jù)血小板聚集率進(jìn)行個(gè)性化抗血小板治療，個(gè)性化組在PCI后30 d的凈臨床不良事件(包括缺血和出血事件)顯著減少(1.5% vs 3.0%，HR=0.510，95%CI0.284～0.915，P=0.020)，且在180 d隨訪中兩組主要出血事件(2.1% vs 1.6%，P=0.364)未發(fā)現(xiàn)顯著差異。盡管這些研究都還處于試驗(yàn)階段，其有效性還有待考究，但抗血小板治療的個(gè)性化方案已成為一種趨勢(shì)。未來(lái)抗血小板藥的選擇方向會(huì)更加致力于排除個(gè)體異質(zhì)性的影響，制定出更適合個(gè)人的抗血小板治療方案。

4 DAPT的藥物選擇以及時(shí)長(zhǎng)的演變

DAPT仍是預(yù)防PCI后缺血事件的基礎(chǔ)療法。然而隨著支架技術(shù)的發(fā)展以及DES的普及，PCI后DAPT的最佳持續(xù)時(shí)間備受爭(zhēng)議?！?017 ESC關(guān)于ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南》[6]認(rèn)為，對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)的PCI后急性冠脈綜合征患者均應(yīng)進(jìn)行至少12個(gè)月的DAPT?！?018 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南》[5]提出，對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛行PCI的患者，可根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)酌情調(diào)整DAPT的時(shí)間為3～6個(gè)月，對(duì)于非ST段抬高型急性冠脈綜合征以及ST段抬高心肌梗死PCI后的患者，可根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整DAPT的時(shí)間為6～12個(gè)月?！?020 ESC 非持續(xù)性ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南》[7]則指出，對(duì)于非ST段抬高型急性冠脈綜合征PCI后的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)低但缺血風(fēng)險(xiǎn)高的應(yīng)給予DAPT至少12個(gè)月，而對(duì)于缺血風(fēng)險(xiǎn)低的可給予阿司匹林+替格瑞洛3個(gè)月后改為單藥替格瑞洛；出血風(fēng)險(xiǎn)高者，可先給予阿司匹林+氯吡格雷3個(gè)月，后改為阿司匹林單藥應(yīng)用9個(gè)月；出血風(fēng)險(xiǎn)極高者，可先給予阿司匹林+氯吡格雷3個(gè)月，后改為氯吡格雷單藥應(yīng)用9個(gè)月；由此可看出，指南的變化越來(lái)越趨向于在保證患者缺血風(fēng)險(xiǎn)低的情況下，降級(jí)DAPT的應(yīng)用，以降低患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也越來(lái)越注重患者個(gè)體化的選擇。

O’Donoghue等[25]最新一項(xiàng)薈萃研究也顯示，在32 145例使用第二代DES進(jìn)行PCI的患者中，與延長(zhǎng)DAPT的應(yīng)用時(shí)間相比，應(yīng)用DAPT 1～3個(gè)月，而后應(yīng)用單藥阿司匹林或P2Y12受體拮抗劑，并未增加患者支架內(nèi)血栓形成、全因死亡以及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但其出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。Valgimigli等[26]的一項(xiàng)關(guān)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的PCI后患者的前瞻性研究中，使用鈷鉻依維莫司洗脫支架接受DAPT 1個(gè)月后改為阿司匹林單藥治療與接受DAPT 3個(gè)月后改為阿司匹林單藥治療，兩組患者具有相似的缺血事件發(fā)生率，而出血風(fēng)險(xiǎn)降低。目前指南推薦不論何種患者，PCI后至少應(yīng)用DAPT 3個(gè)月，但近期的研究均趨向于更短的DAPT時(shí)間，這些研究均表明在保證不增加缺血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，更傾向于縮短DAPT的應(yīng)用時(shí)間，以求降低出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，這些研究結(jié)果均基于二代DES的結(jié)果，相對(duì)于金屬裸支架，其本身支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，對(duì)于應(yīng)用金屬裸支架的患者，DAPT的應(yīng)用應(yīng)更謹(jǐn)慎。但不難看出，未來(lái)抗血小板藥的選擇將不再僅著眼于降低缺血風(fēng)險(xiǎn)，而是更加注重在不增加缺血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上將出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

5 可逆性環(huán)氧合酶抑制劑在PCI中應(yīng)用的演變

隨著各類(lèi)新興抗血小板藥的發(fā)展，阿司匹林也逐漸跌下神壇。尤其是對(duì)于阿司匹林不耐受的患者，尋求有效的替代治療至關(guān)重要。在阿司匹林過(guò)敏的情況下，大多數(shù)醫(yī)生會(huì)選擇使用替代藥物或單獨(dú)使用氯吡格雷。對(duì)于單藥替代阿司匹林，無(wú)論是氯吡格雷(正?；螂p劑量)、普拉格雷或替格瑞洛，并無(wú)相關(guān)研究顯示其對(duì)支架內(nèi)血栓形成、早期再出血或出血的影響[27]。而以吲哚布芬為代表的可逆性環(huán)氧合酶抑制劑，作為阿司匹林不耐受者的替代治療開(kāi)始逐漸被大家接受。來(lái)自Barillà等[28]的研究顯示，應(yīng)用吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷替代阿司匹林顯示出更強(qiáng)大的血小板抑制作用[(73.67±19.92)% vs (31.79±27.33)%，P<0.000 1]，吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷組患者最大血小板聚集值更低[(28.53±21.32)% vs (73.58±17.71)%，P<0.000 1]，二磷酸腺苷最大抑制百分比更高[(14.23±18.92)% vs (10.30±18.97)%，P=0.23]，1周和1個(gè)月的血清血栓烷B2產(chǎn)量更低[分別為(2.6±1.6)ng/mL和(3.0±2.7)ng/mL，P=0.82]。盡管至今還無(wú)相關(guān)指南推薦，但可逆性環(huán)氧合酶抑制劑作為阿司匹林不耐受患者的替代治療方案已逐漸走進(jìn)大眾的視野。

6 展望

近年來(lái)，隨著一些新型抗血小板藥以及抗凝藥物的不斷涌現(xiàn)，PCI圍手術(shù)期抗栓治療日趨多樣化。PCI發(fā)展初期，抗栓藥物治療極大地減少了PCI后心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成等缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)[29]。但近年來(lái)隨著缺血事件的減少，抗栓治療后出血事件的出現(xiàn)逐漸引起了人們的重視。對(duì)PCI前負(fù)荷量的給予越來(lái)越嚴(yán)苛[13]，術(shù)后應(yīng)用新型P2Y12受體拮抗劑的單藥抗血小板治療逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的DAPT[25]。DAPT的時(shí)長(zhǎng)選擇以及對(duì)P2Y12受體拮抗劑藥物的選擇更趨于個(gè)體化[22-23]。這些均表明，在抗栓藥物的選擇時(shí)，在減少缺血事件的基礎(chǔ)上，越來(lái)越注重于出血事件的減少。而且不再拘泥于傳統(tǒng)的藥物搭配，結(jié)合每一種抗栓藥物的特性，力求在達(dá)到最好的改善預(yù)后的同時(shí)，將出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

當(dāng)然，目前這些結(jié)果大多是基于國(guó)外二代DES的應(yīng)用以及新型P2Y12受體拮抗劑的普及。例如國(guó)外對(duì)于PCI前負(fù)荷量的給予越來(lái)越嚴(yán)苛，一方面是由于近年來(lái)多項(xiàng)臨床大數(shù)據(jù)顯示，術(shù)前負(fù)荷量的給予并未起到更好的減少缺血事件發(fā)生的效果，反而增加了相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)[16]；另一方面考慮到PCI前負(fù)荷量的應(yīng)用可能會(huì)影響到之后急診冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的實(shí)施[7]。但這些臨床試驗(yàn)大多是基于替格瑞洛的結(jié)果，可能并不適用于國(guó)內(nèi)。目前國(guó)內(nèi)氯吡咯雷的使用更為普遍且急診冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)較為少見(jiàn)。因此，基于國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀，PCI術(shù)前負(fù)荷量的給予還是有一定必要的。對(duì)于國(guó)內(nèi)的抗栓治療，不能照搬國(guó)外的指南推薦，應(yīng)學(xué)習(xí)國(guó)外的抗栓理念。不再拘泥于傳統(tǒng)的藥物搭配，結(jié)合每一種抗栓藥物的特性，將抗栓治療更趨于個(gè)體化，在達(dá)到最好的改善預(yù)后的基礎(chǔ)上，將出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低。