鄧 維 蘇 偉 張高磊 劉曉雁

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院皮膚科，北京，100029

隆突性皮膚纖維肉瘤(dematofibrosarcoma protuberans，DFSP)是發(fā)生于真皮間葉組織、累及真皮及皮下、臨床較為少見的低度惡性腫瘤。DFSP發(fā)病部位多為軀干及四肢近端，好發(fā)于30～40歲人群，但在各年齡段中也都有報道，兒童及先天性病例罕見。在一項大型病例研究中，兒童患者占所有DFSP的6%[1]。黏液型DFSP是近年來提出的DFSP新亞型，由于其腫瘤細胞的車輻狀或席紋狀排列結構不明顯，且間質血管顯著，瘤體內出現(xiàn)超過50%的較大或整個區(qū)域的黏液樣變，因此被稱為黏液型DFSP[2，3]。先天性DFSP臨床罕見，其臨床經(jīng)常被誤診或者耽誤很長時間才被診斷出來。先天性黏液型DFSP更為罕見，國外僅有2例報道[2，3]?，F(xiàn)將我科診斷并治療的1例先天性黏液型DFSP的臨床、病理及免疫組化特點整理并總結2000年以后文獻報道的先天性DFSP臨床、病理、診斷及治療要點，報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例來源 2018年首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院皮膚科診斷并治療的1例先天性黏液型DFSP。

1.2 發(fā)病特點 患兒，女，1歲9個月。生后即見有腫物位于后背部(右側脊椎旁)。曾于外院診斷“血管瘤”，并予鹽酸噻嗎諾爾眼藥水外敷，瘤體繼續(xù)增大，曾于當?shù)匦蠦超檢查提示瘤體內血流信號豐富并被建議口服鹽酸普萘諾爾治療，患兒家長選擇繼續(xù)外用藥物治療。后患兒瘤體持續(xù)增大就診我科。皮膚科檢查：背部3 cm×3 cm中心紫紅、周圍淺藍色皮下腫物，邊界不清，觸之柔軟，無痛癢(圖1)。組織病理示：瘤體大小為3 cm×3 cm×2 cm，切面為灰白色，瘤體內可見一較大囊腔，瘤體與周圍組織分界清，邊緣無明顯包膜。瘤體位于真皮內，由形態(tài)一致、較致密的梭形細胞構成，伴廣泛的黏液變性。瘤細胞似無結構般均勻漂浮在黏液基質中，席紋狀排列不明顯，瘤細胞胞質豐富，淺伊紅色，核細長，可見散在核分裂相(0～7/10HPF)，該細胞向下侵及皮下脂肪組織，與周圍組織分界不清。瘤體內可見一大囊腔，血管豐富，部分血管內皮腫脹，管腔擴張，局部可見出血。切緣凈，距底切緣最近距離為0.25 mm(圖2)。免疫組化： Vimentin及CD34陽性，F(xiàn)XIIIa陰性(圖2)。Ki67(10%)，瘤細胞S100，HMB45，Desmin，CD68，CD163，Lysozyme，HHF35均陰性。B超檢查提示上背部脂肪層低回聲包塊，邊界清，回聲均勻，瘤體周圍可探及少量血流信號。2個月后復查B超提示瘤體較前次有所增大。我科擬診“血管/間葉源性腫瘤？”后行門診局麻手術切除及病理檢查。病理確診黏液型DFSP。診斷：先天性黏液型DFSP。手術切緣無瘤體組織，考慮底切緣最近距離僅有0.25 mm，進一步予腫瘤邊緣1 cm擴大切除。術后切口愈合良好，隨訪2年未見明顯局部復發(fā)。

圖1 后背部3 cm×3 cm中心紫紅、周圍淺藍色皮下腫物，邊界不清，觸之柔軟

圖2 2a～2c： 瘤體位于真皮內，由形態(tài)一致、較致密的梭形細胞構成，伴廣泛的黏液變性。瘤體內可見一大囊腔，血管豐富(HE，2a：×40;2b：×100；2c：×200);2d： CD34陽性(SP，×100)；2e： Xiiia陰性(SP，×200);2f： Vimentin陽性 (SP，×200)

2 討論

隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種生長緩慢的皮膚浸潤性腫瘤，發(fā)病率為0.08/105[1]。其轉移潛能極小，但有明顯的局部復發(fā)傾向，其復發(fā)潛能與病灶的切除范圍有關[1]。DFSP最常表現(xiàn)為無癥狀性膚色硬性斑塊，在數(shù)月至數(shù)年內緩慢增大。腫瘤會在緩慢增大的過程中逐漸增厚或凹陷、變硬并呈結節(jié)狀。最常見的發(fā)病部位是軀干和肢體近端。與成人典型的DFSP相比，目前對先天性及兒童DFSP的臨床特點及病理特征了解甚少。兒童DFSP臨床少見，估計發(fā)病率為1.02/100000，大量的延遲診斷(1～15年，平均5年)也可能導致兒童期已經(jīng)出現(xiàn)的DSFP到成人期才被發(fā)現(xiàn)[1,4]。

先天性DFSP臨床罕見，目前國內暫無報道，國外2000年以后僅有15篇文獻16例散發(fā)病例報道。作者已將其臨床、病理組化、診斷及治療要點整理如表1[2-16]。大多數(shù)先天DFSP出生后就已被家長發(fā)現(xiàn)并就診，但這些患兒最初就診時無一例確診DFSP。因為這些腫物起初小且看似無害，其明顯增大后才得以重視并確診。DFSP早期瘤體顏色一般為棕色至藍紅色，周圍組織可出現(xiàn)藍色或紅色變色，因此其早期很容易誤診為血管性病變。如表1、2所見，國外文獻報道的病例中也有半數(shù)因誤診為血管性病變而延誤治療的情況。Han等[2]報道1例2歲女童頸部DFSP，最初被誤診為單純血管病變，耽誤診斷及治療后瘤體2年內迅速擴大，最終導致后頸部至背部廣泛切除并轉位筋膜皮瓣，形成巨大瘢痕。本文中患兒出生時腫物已出現(xiàn)，瘤體初起時為皮下的膚色凸起斑塊，中心泛紅藍色，被診斷為血管瘤并外敷鹽酸噻嗎諾爾眼藥水治療效果不佳，后瘤體持續(xù)增大就診我科。家長訴瘤體直徑僅1 cm，就診我院確診時瘤體已達3 cm×3 cm。先天性DFSP與成人DFSP一樣早期表現(xiàn)為一個小的質硬結節(jié)或斑塊，腫物一般在皮下組織中可推動，但通常固定于上層皮膚。兩者均好發(fā)于軀干及四肢近端，特別是腰背部，本例患兒也發(fā)生在背部。文獻報道DFSP在疾病早期或兒童期有三種變型：硬化的隆起扁平斑塊、硬斑病樣的凹陷性硬化性斑塊和柔軟松弛的凹陷性斑塊[1]。本例患兒表現(xiàn)為柔軟的稍隆起斑塊，與以上三種均不同，可能由于本例患兒大于70%腫瘤基質有黏液樣變，且瘤體內有一大囊腔，因此質地較柔軟?，F(xiàn)將先天性DFSP與成人DFSP主要鑒別點整理如表3。

表1 2000年以后文獻報道的先天性DFSP患者瘤體外觀及治療隨訪情況

表2 2000年以后文獻報道的先天性DFSP患者病理、免疫組化特點及分型

表3 先天性DFSP與成人DFSP主要鑒別點

經(jīng)典型DFSP病理主要表現(xiàn)為均勻、細長、胞質少、邊界不清的小梭形細胞呈席紋狀或車輪狀排列[17]。其往往彌漫性浸潤真皮，包圍附屬器，并沿纖維間隔延伸至皮下脂肪組織，形成典型的“蜂窩”結構。免疫組化主要特點為梭形細胞CD34和Vimintin陽性，XIIIa陰性。除了這種經(jīng)典型DFSP，還包括黏液型、色素型(Bednar型)和巨細胞成纖維細胞瘤(Giant cell fibroblastoma , GCF)這幾種DFSP亞型[18]?；|黏液樣變大于50%稱為黏液型DFSP，色素型DFSP瘤體內散在較多樹突狀色素細胞，GCF的區(qū)域通常梭形細胞成分較少，由松散排列的梭形細胞及散在單核及多核巨細胞組成，基質由膠原和黏液組成，血管豐富。其中GCF近年來才被提出，被認為是DFSP病變早期的一種亞型[18]。它們被認為是DFSP的一個病譜性改變。在同一個DFSP中不同區(qū)域可能混雜在一起，或者可能從某一個區(qū)域突然轉變至經(jīng)典的DFSP形態(tài)。DFSP極少情況下可以發(fā)生惡性纖維肉瘤樣轉化，以細胞核濃染及核絲分裂增多為特征。當這種情況發(fā)生時，梭形細胞排列特點往往出現(xiàn)從席紋狀到束狀或鯡魚骨樣形態(tài)的轉變[19]。

有些先天性DFSP病理表現(xiàn)不典型，因此很難明確診斷。近年來研究證實成人和兒童DFSP可能具有相同的分子異常，即COL1A1/PDGFB融合基因表達，其在90%以上DFSP中表達，這使得很多病理難以確認的病例可以通過RT-PCR和FISH檢測明確診斷[19,20]。90%以上DFSP患者常有t(17；22)(q22；q13)導致的 COL1A1/PDGFB融合基因表達，導致血小板衍生生長因子β(PDGFB)表達失調，及其受體(PDGFRB，一種酪氨酸激酶)持續(xù)自分泌激活。這既為DFSP提供了獨特的分子診斷檢測指標，也表明靶向抑制該通路可能有治療效果[20]。對于缺乏手術適應證、手術切緣陽性或發(fā)生轉移，且表達該融合基因的患者，可嘗試給予酪氨酸激酶抑制劑治療，目前相關研究正在評估酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼治療DFSP的有效性及可行性[20]。手術是治療DFSP的首選方案，目前部分研究建議5歲以上兒童腫瘤切除邊緣2～3 cm,5歲以下兒童切緣1 cm，但在嬰幼兒患者總選擇適當?shù)那芯壿^為困難?；仡櫺匝芯匡@示成人型DFSP切緣1～3 cm的復發(fā)率為11%～53%， Mohs顯微外科手術復發(fā)率為0.6%[21]。從現(xiàn)有文獻報道的先天性DFSP病理模式來看，先天性DFSP較成人型DFSP梭形細胞排列更松散，浸潤感不明顯，核絲分裂相更少，病理表現(xiàn)更為溫和，因此推測先天性DFSP手術復發(fā)率可能不會高于成人型，具體數(shù)據(jù)有待進一步研究。文獻研究顯示Mohs外科手術復發(fā)率較低，但由于其手術時間長，麻醉量較大，在筆者單位低齡兒童中進行不易被患兒家長接受。

綜上所述，先天性DFSP的早期診斷意義重大，特別是疑似兒童不典型血管性病變的先天性腫物必要時需行病理活檢排除DFSP的可能。先天性DFSP的病理中可能出現(xiàn)不同程度的GCF改變，即梭形細胞更稀疏，典型席紋狀排列不明顯，浸潤性不強，核絲分裂相更少，因此需要結合免疫組化CD34陽性，XIIIa陰性輔助診斷。基因診斷也是一個有用的工具， COL1A1/DGFB融合基因在成人DFSP診斷中具有很好地臨床價值。目前局部手術擴大切除瘤體仍是先天性DFSP的一線治療。Mohs顯微外科手術復發(fā)率低，前景較好。早發(fā)現(xiàn)早治療可提高瘤體完整切除成功率，且盡可能避免留下巨大瘢痕。對于缺乏手術適應證、手術切緣陽性或發(fā)生轉移，且表達COL1A1/PDGFB融合基因的患者，術前使用甲磺酸伊馬替尼穩(wěn)定并縮小腫瘤，可使進一步手術切除的手術并發(fā)癥明顯減少。目前甲磺酸伊馬替尼已成為DFSP治療的最新研究方向，其在先天性DFSP中的實用性仍有待進一步研究證實。