湯丹丹，符益綱，李 磊，陳松潔，孫鼎明，周 笑，朱明明，劉長(zhǎng)霞，何國(guó)軍△

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)鹽城臨床學(xué)院/鹽城市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鹽城 224000；2.揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225200;3.徐州醫(yī)科大學(xué)鹽城臨床學(xué)院/鹽城市第一人民醫(yī)院磁共振室，江蘇 鹽城 224000)

帕金森病(PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性、進(jìn)展性變性疾病，在全球神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病[1-2]。據(jù)估計(jì)，到2030年，我國(guó)PD患者將增加到494萬(wàn)人，占全世界PD患者人數(shù)的一半[3]。PD的患病率會(huì)隨著人口老齡化加重而增加，其治療僅能延緩病情進(jìn)展，到后期患者生活質(zhì)量顯著下降，甚至影響生命[4-5]。目前，PD主要依靠臨床表現(xiàn)，尤其是運(yùn)動(dòng)癥狀來(lái)診斷[6]，但早期PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀可能不明顯，容易漏診和誤診等[7]，為診斷帶來(lái)巨大的困難。

氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)是一種有價(jià)值的用于監(jiān)測(cè)體內(nèi)腦代謝的非侵入性影像學(xué)技術(shù)[8-9]。1H-MRS主要定量的生化代謝物是N-乙酰天門(mén)冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)和膽堿(Cho)，它們可以反映神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)，這是研究腦組織活動(dòng)代謝和病理變化的重要手段[10]。本研究旨在通過(guò)1H-MRS對(duì)早期PD患者豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)多區(qū)域進(jìn)行研究，評(píng)估1H-MRS在PD早期診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇鹽城市第一人民醫(yī)院2017年5月至2020年5月門(mén)診及住院收治的早期PD患者45例和40例健康志愿者作為研究對(duì)象，分別設(shè)為PD組和對(duì)照組。所有研究對(duì)象均需本人簽署知情同意書(shū)。本研究獲得鹽城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。PD組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有PD患者均符合《中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[11]，并至少由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生單獨(dú)診斷；Hoehn-Yahr分級(jí)小于或等于2.5[12]；(2)患者能夠配合并耐受頭顱磁共振(MR)及1H-MRS檢查；(3)患者能夠配合PD綜合評(píng)分量表(UPDRS)[13]等量表評(píng)估和檢查，且患者進(jìn)行量表的評(píng)估均處于開(kāi)期。PD組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非原發(fā)性PD；(2)合并腦血管病、顱內(nèi)感染、創(chuàng)傷、畸形及占位性病變等異常；(3)合并其他臟器功能嚴(yán)重?fù)p害；(4)MR檢查顱內(nèi)有軟化灶或明顯缺血灶等；(5)不能耐受影像學(xué)檢查及量表評(píng)估，如認(rèn)知功能障礙及精神疾病等；(6)存在MR檢查禁忌證；(7)不愿意參與本研究。對(duì)照組研究對(duì)象無(wú)腦血管疾病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無(wú)精神疾病及長(zhǎng)期藥物服用情況，頭顱MR無(wú)異常。

1.2方法 均采用西門(mén)子MAGNETOM Verio 3.0T磁共振儀器對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行常規(guī)磁共振成像(MRI)和多體素1H-MRS檢查。(1)常規(guī)掃描序列：T1-FLAIR、T2-FLAIR、DWI軸位，T2WI矢狀位；相關(guān)參數(shù)，T1-FLAIR：TR 2 000 ms，TE 9 ms；T2-FLAIR：TR 8 500 ms，TE 85 ms；DWI：TR 6 600 ms，TE 100 ms；T2WI：TR 6 300 ms，TE 86 ms。(2)1H-MRS相關(guān)參數(shù)：選擇化學(xué)移位成像(CSI)序列，TR 1 700 ms,TE 135 ms，帶寬50 HZ,掃描時(shí)間為413 s。掃描完畢由儀器自帶的西門(mén)子syngo.via波譜學(xué)軟件進(jìn)行處理。用于波譜分析的區(qū)域是大腦兩側(cè)的豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)。軟件自動(dòng)對(duì)波譜進(jìn)行處理后記錄2組研究對(duì)象的NAA、Cho、Cr波峰，其中峰面積代表各種代謝物的濃度，進(jìn)而得出NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值。所有研究對(duì)象的MR圖像均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)生在互相不知情的情況下獨(dú)立閱片，并且選擇基線平穩(wěn)、信噪較好的譜線進(jìn)行分析。

在這4個(gè)區(qū)域中，由于對(duì)照組左右側(cè)及PD組癥狀重側(cè)和對(duì)側(cè)之間NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值無(wú)顯著差異，因此將兩側(cè)獲得的值取平均值表示每例研究對(duì)象的代謝水平。

2 結(jié) 果

2.12組研究對(duì)象一般資料比較 PD組患者UPDRS評(píng)分23～65分，平均(38.3±12.7)分。2組研究對(duì)象的性別構(gòu)成、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組研究對(duì)象一般資料比較

2.22組研究對(duì)象大腦各部位NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比較 PD組在豆?fàn)詈恕⑸n白球和黑質(zhì)的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘腦的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr比值均較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，PD組在豆?fàn)詈?、蒼白球、黑質(zhì)的Cho/Cr比值與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2、圖1。

表2 2組研究對(duì)象大腦各NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比較

注：A.NAA/Cho比值；B.NAA/Cr比值；C.Cho/Cr比值；與對(duì)照組比較，aP<0.05,bP<0.01。圖1 2組研究對(duì)象大腦各部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比較

2.3PD組患者大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與一般資料相關(guān)性分析 PD組患者豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與性別、年齡、病程無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)；而豆?fàn)詈?、蒼白球、黑質(zhì)的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘腦的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr比值均與UPDRS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3、圖2。

表3 PD組患者大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與一般資料相關(guān)性分析

注：A.豆?fàn)詈?；B.蒼白球；C.丘腦；D.黑質(zhì)。圖2 PD組患者大腦各部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與UPDRS評(píng)分的相關(guān)性

2.4大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲線分析 豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)的NAA/Cho比值的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.796，0.708,0.709和0.723；NAA/Cr比值的AUC分別為0.726,0.726,0.744和0.913；Cho/Cr比值的AUC分別為0.579,0.509，0.637和0.531。豆?fàn)詈?、蒼白球和黑質(zhì)的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘腦的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值均可用于PD的診斷，具有一定的準(zhǔn)確性；其中黑質(zhì)的NAA/Cr比值診斷效能最高，靈敏度和特異度分別為100.0%和83.0%。見(jiàn)表4、圖3。

表4 大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲線分析

續(xù)表4 大腦各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲線分析

注：A.豆?fàn)詈?；B.蒼白球；C.丘腦；D.黑質(zhì)。圖3 豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)4個(gè)部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值診斷PD的ROC曲線

3 討 論

PD已經(jīng)成為全世界都在重點(diǎn)關(guān)注的疾病之一[14]，因PD進(jìn)展隱匿且不可逆，會(huì)給患者造成致殘性傷害，嚴(yán)重威脅著患者的生存能力和生活質(zhì)量，而依靠臨床癥狀診斷早期PD容易漏診或誤診[4-7]，因此，提高PD診斷的準(zhǔn)確率非常重要。

1H-MRS是一種能夠無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)人體腦組織中代謝物濃度的技術(shù)[8-9]，相對(duì)于CT、常規(guī)MRI、經(jīng)顱多普勒超聲等更具有特異性。與MRS相比，目前研究相對(duì)較多的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)均為有創(chuàng)操作，因價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜而不能得到普及。1H-MRS可以定量的代謝物有很多，其中主要是NAA、Cho和Cr，NAA、Cr、Cho 3個(gè)波峰大約分別位于2.0、3.0、3.2 ppm處[10]。目前認(rèn)為NAA大多存在于神經(jīng)元及其突起中，Cho 和Cr 主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中，且腦內(nèi)Cr含量變化相對(duì)恒定[8,15-16]。NAA含量下降常提示神經(jīng)元的缺失和破壞，Cho和Cr含量增高提示膠質(zhì)增生[17-18]?，F(xiàn)在大多數(shù)用NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr比值直觀顯示腦內(nèi)生化代謝物改變。因此，1H-MRS可以通過(guò)NAA、Cho、Cr的濃度及三者之間的比值變化而達(dá)到診斷早期PD的目的。

運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的病變部位在基底核，而PD是運(yùn)動(dòng)障礙性疾病之一[19]，并且PD的病理特征主要是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性和缺失[20]。因此，常選擇基底核系統(tǒng)中的豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)作為研究的部位。在本研究中，PD組患者豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦及黑質(zhì)的NAA/Cho和NAA/Cr比值均較對(duì)照組顯著降低，表明在這4個(gè)部位有神經(jīng)元的缺損及功能降低，由此印證了PD病理特征改變的部位，與GUAN等[21]的研究結(jié)果基本一致。說(shuō)明可以結(jié)合1H-MRS在黑質(zhì)、豆?fàn)詈?、蒼白球及丘腦4個(gè)區(qū)域定量檢測(cè)NAA、Cr、Cho診斷早期PD。

另外，本研究中PD組患者丘腦的Cho/Cr比值較對(duì)照組顯著降低，而其他3個(gè)部位的Cho/Cr比值與對(duì)照組無(wú)顯著差異，與既往研究得到的PD患者在丘腦[21-22]、皮質(zhì)[23-24]等部位的Cho/Cr比值較健康對(duì)照組增加有所不同；也有研究報(bào)道PD患者在丘腦[25]、皮質(zhì)[26]的Cho/Cr比值與健康者無(wú)顯著差異。這些差異可能是由于技術(shù)及感興趣區(qū)選擇問(wèn)題等因素造成，尚有待進(jìn)一步行1H-MRS多中心研究。

UPDRS評(píng)分通常反映PD疾病的嚴(yán)重程度，PD疾病越重，UPDRS評(píng)分分值越高[27]。KLIETZ等[28]研究表明，額葉NAA與UPDRS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。本研究PD患者豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值與性別、年齡、病程均無(wú)關(guān)(P>0.05)，說(shuō)明PD患者腦內(nèi)代謝的高低不受性別、年齡及病程影響；豆?fàn)詈恕⑸n白球、丘腦、黑質(zhì)的NAA/Cho、NAA/Cr比值與UPDRS評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，PD患者的病情越重，4個(gè)部位腦內(nèi)代謝相對(duì)較差，表明1H-MRS可評(píng)估PD的發(fā)生、發(fā)展情況，可協(xié)助診治PD。

本研究結(jié)果顯示，除豆?fàn)詈恕⑸n白球和黑質(zhì)的Cho/Cr比值，其余幾個(gè)指標(biāo)均可用于PD的診斷，而其中黑質(zhì)的NAA/Cr比值的診斷效能最高。此結(jié)果更加驗(yàn)證了PD的最主要病理改變部位是黑質(zhì)及該部位出現(xiàn)神經(jīng)元的丟失，提示1H-MRS相關(guān)指標(biāo)可用于PD的診斷。

基于此，1H-MRS檢測(cè)PD患者豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦及黑質(zhì)等部位的NAA、Cho、Cr代謝產(chǎn)物，結(jié)合NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr比值，有助于PD的早期診斷和評(píng)估。但1H-MRS仍在不停發(fā)展，所以需要不斷地探索和研究。因此，1H-MRS在PD的早期診斷方面具有較好的臨床研究應(yīng)用價(jià)值和前景。