王麗華，宋鑫，王琴

麻醉過程中常發(fā)生低血容量的現(xiàn)象，因此擴(kuò)容治療十分重要，不僅可維持麻醉期間血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、血容量平衡、功能性細(xì)胞外液平衡和正常氧供，還可減少因血流改變引起的不良心血管事件的發(fā)生[1]。臨床上常用的血容量擴(kuò)充劑有琥珀酰明膠、羥乙基淀粉130/0.4。琥珀酰明膠是從牛骨中的膠原經(jīng)水解后提取的一種蛋白制取而成的人工膠體液，其滲透壓與人血漿清蛋白相近，能夠快速恢復(fù)有效循環(huán)血容量，其pH和電解質(zhì)成分與人體內(nèi)生理指標(biāo)相似，可減輕組織和內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，且相對于6%羥乙基淀粉130/0.4，琥珀酰明膠對腎功能和凝血功能的影響更小[2-3]，臨床上常用于手術(shù)前后及手術(shù)期間穩(wěn)定血液循環(huán)、預(yù)防脊髓和硬膜外麻醉中的低血壓。由于琥珀酰明膠來源于動(dòng)物,為異種蛋白[4-5]，與肥大細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞作用，可在細(xì)胞內(nèi)釋放一些組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等，易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過敏性休克。本研究旨在分析琥珀酰明膠注射液藥品不良反應(yīng)(ADR)的特點(diǎn)及原因，為臨床血容量擴(kuò)充劑的安全用藥提供參考，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 從中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇七醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)檢索2019—2021年使用琥珀酰明膠注射液致ADR報(bào)告，對琥珀酰明膠注射液致ADR患者46例進(jìn)行分析。

1.2 觀察指標(biāo) 根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》和《常見嚴(yán)重不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，分析琥珀酰明膠注射液致ADR患者46例ADR類型、性別與年齡分布、過敏史與既往ADR、原患疾病、麻醉種類、用藥劑量、發(fā)生時(shí)間、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、累及系統(tǒng)—器官分布情況、ADR對癥治療措施和藥物及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié) 果

2.1 ADR類型 ADR患者46例中，過敏性休克1例(2.17%)，嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)3例(6.52%)，一般過敏反應(yīng)42例(91.31%)。

2.2 性別與年齡分布 ADR患者中男25例,女21例；年齡15～81歲，其中45～65歲患者占比最高，為50.00%。46例琥珀酰明膠注射液ADR患者性別與年齡分布見表1。

表1 46例琥珀酰明膠注射液ADR患者性別與年齡分布

2.3 過敏史與既往ADR 46例ADR患者中，2例有藥物過敏史(1例對青霉素過敏，1例對氨基酸過敏)，6例無藥物過敏史，38例藥物過敏史不詳；1例有羊肉過敏史，10例明確無食物過敏史，35例食物過敏史不詳。

2.4 原患疾病 對46例患者原發(fā)疾病類型進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病占比最高，其次為消化系統(tǒng)疾病，該ADR對原患疾病的影響不明顯，46例琥珀酰明膠注射液ADR患者原患疾病見表2。

表2 46例琥珀酰明膠注射液ADR患者原患疾病情況

2.5 麻醉種類 根據(jù)2020年版《麻醉科臨床診療指南》，將麻醉方式分為全身麻醉、部位麻醉。46例琥珀酰明膠注射液ADR患者中全身麻醉占52.17%，部位麻醉占26.09%，復(fù)合麻醉占21.74%。46例琥珀酰明膠注射液ADR患者麻醉方式見表3。

表3 46例琥珀酰明膠注射液ADR患者麻醉方式構(gòu)成比

2.6 用藥劑量 46例患者琥珀酰明膠使用劑量均為500 ml/次，1次/d，均在藥品說明書范圍。

2.7 ADR發(fā)生時(shí)間與持續(xù)時(shí)間分布 從ADR發(fā)生的時(shí)間來看，ADR多發(fā)生在用藥1～20 min內(nèi)(97.83%)，1例(2.17%)發(fā)生在靜脈滴注26～30 min內(nèi)，見表4。ADR持續(xù)時(shí)間大部分在30 min內(nèi)，見表5。

表4 46例琥珀酰明膠注射液ADR患者發(fā)生時(shí)間分布

表5 46例琥珀酰明膠注射液ADR患者不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間分布

2.8 累及的系統(tǒng)—器官分布 46例累及多個(gè)系統(tǒng)—器官，損害最大是心血管系統(tǒng)(43.67%)；其次是皮膚及附件(36.78%)和呼吸系統(tǒng)(9.20%)，見表6。

表6 46例琥珀酰明膠注射液ADR累及的系統(tǒng)—器官分布情況

2.9 ADR的對癥治療措施和藥物 46例ADR患者均采取了對癥治療措施，主要使用的藥物包括血管活性藥物(腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺、間羥胺)；糖皮質(zhì)激素(倍他米松、地塞米松)；抗過敏反應(yīng)藥物(葡萄糖酸鈣、異丙嗪、氯雷他啶)等。

2.10 ADR轉(zhuǎn)歸 46例ADR患者治愈34例，好轉(zhuǎn)12例，無死亡病例。

3 討 論

琥珀酰明膠作為新型改良明膠液，分子量為35 000，是從動(dòng)物身上提取的一種膠原，4%琥珀酰明膠是療效確切的血容量擴(kuò)充劑，可在血管內(nèi)停留3～4 h。其具有擴(kuò)容效果好、體內(nèi)蓄積少、腎臟清除快、無電解質(zhì)紊亂等優(yōu)點(diǎn)。注射明膠制劑時(shí)，偶爾會出現(xiàn)短暫的過敏反應(yīng)，但嚴(yán)重的過敏反應(yīng)很少見。

2019—2021年間，該院麻醉科共使用琥珀酰明膠注射液8 036例，發(fā)生ADR 46例，高于近期研究結(jié)果顯示中國圍術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為1/8 000[6]。46例ADR患者中男性比例稍高于女性，這與軍隊(duì)醫(yī)院男性患者占比較高有關(guān)；ADR涉及各個(gè)年齡段，其中73.91%患者為中老年患者(≥45歲)，可能與中老年患者基礎(chǔ)狀況差。

本組ADR患者中，對青霉素、氨基酸、羊肉有過敏史的3例患者均發(fā)生嚴(yán)重的ADR。研究表明，對肉類過敏的患者容易發(fā)生琥珀酰明膠ADR[7]，因?yàn)殓牾Ｃ髂z來自動(dòng)物蛋白，當(dāng)輸注于患者體內(nèi)實(shí)際上屬于異種蛋白，結(jié)合肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞的IgE分子，會誘發(fā)活性反應(yīng)，此時(shí)緩效物質(zhì)以及組胺相關(guān)血管活性物質(zhì)會被大量釋放，引起ADR發(fā)生[4]。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)掌握琥珀酰明膠可能存在的ADR，嚴(yán)密監(jiān)測患者有無ADR，輕者會導(dǎo)致麻醉、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的增加，重則會導(dǎo)致手術(shù)失敗，威脅患者的生命安全。為避免上述事件的發(fā)生，強(qiáng)調(diào)醫(yī)護(hù)人員在術(shù)前應(yīng)加強(qiáng)對患者的術(shù)前評估，掌握患者的過敏史與疾病史。若患者琥珀酰明膠過敏史不明確，則應(yīng)對患者實(shí)施皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，用濃度為40 mg/ml的琥珀明膠原液皮膚試驗(yàn)[4]。若患者過敏風(fēng)險(xiǎn)高，可以在術(shù)前3 d實(shí)施H1受體拮抗劑和皮質(zhì)醇治療，以抑制過敏反應(yīng)的發(fā)生。

46例發(fā)生ADR的患者主要發(fā)生在全身麻醉中,主要表現(xiàn)為血壓下降、過敏性皮炎。合并原發(fā)疾病患者應(yīng)用全身麻醉很可能會導(dǎo)致原發(fā)疾病加重，引起心律失常，發(fā)生心腦血管意外等，導(dǎo)致血管處于擴(kuò)張狀態(tài)，降低循環(huán)容量，全身麻醉手術(shù)期單用琥珀酰明膠補(bǔ)充血管內(nèi)容量仍會發(fā)生血壓下降，可在麻醉后及時(shí)通過給予小劑量(8～10 mg)麻黃堿，可降低在應(yīng)用琥珀酰明膠有效擴(kuò)容的基礎(chǔ)上發(fā)生血壓下降的概率。

46例ADR患者使用琥珀酰明膠注射液的劑量均為500 ml/次，在藥品說明書范圍。本組ADR患者主要臨床表現(xiàn)為血壓下降、皮膚異常(包括皮膚紅疹、紅斑、皮膚瘙癢等表現(xiàn))，究其原因一是皮膚系統(tǒng)的ADR癥狀表現(xiàn)明顯，易被發(fā)現(xiàn)；二是在手術(shù)治療過程中，醫(yī)生為了防止麻醉誘導(dǎo)產(chǎn)生的血容量不足，通常加快琥珀酰明膠注射液的滴注速度，來達(dá)到快速擴(kuò)容的目的。然而快速輸注大量琥珀酰明膠可引起組胺釋放，當(dāng)血漿組胺濃度達(dá)到3～10 ng/ml時(shí)，可引起低血壓、心動(dòng)過速、皮膚潮紅、血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加等病理改變。研究證實(shí)以10 ml/kg劑量并以20 ml/min的速度輸注琥珀酰明膠能實(shí)現(xiàn)有效擴(kuò)容，維持血漿各離子和組胺釋放均在正常范圍，不會造成嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)改變及不良事件發(fā)生[8-9]。

46例ADR患者主要發(fā)生在用藥后20 min內(nèi)，與文獻(xiàn)報(bào)道的藥源性過敏反應(yīng)多發(fā)生于用藥后30 min以內(nèi)一致[10]，且以速發(fā)型過敏反應(yīng)為主[11]，難以預(yù)測，程度嚴(yán)重。ADR持續(xù)時(shí)間大部分在30 min內(nèi),提示臨床應(yīng)用琥珀酰明膠過程中尤其是首次用藥患者，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測其術(shù)后30 min內(nèi)的反應(yīng)，觀察是否存在過敏性休克，一旦出現(xiàn)不良事件，應(yīng)立即啟動(dòng)應(yīng)急處理方案，保障患者安全。

46例發(fā)生ADR患者中僅有1例為過敏性休克,先給予多巴胺4 mg，血壓無明顯上升，立即肌內(nèi)注射腎上腺素50 μg,此后調(diào)整為持續(xù)泵注,有效維持了血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。根據(jù)2017年美國心臟學(xué)會(AHA)在《心肺復(fù)蘇和心血管急救指南》[12]中明確指出,應(yīng)該對伴有全身反應(yīng)的過敏患者，尤其是有呼吸困難、氣道腫脹的患者早期肌內(nèi)注射腎上腺素,其次給予擴(kuò)容、激素治療。

46例發(fā)生ADR患者均不是第一時(shí)間應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素，而是優(yōu)先使用血管活性藥物。雖然糖皮質(zhì)激素對過敏導(dǎo)致的組織水腫、哮喘等癥狀有效,但起效緩慢,因此不能把糖皮質(zhì)激素作為嚴(yán)重ADR患者緊急搶救的一線用藥。本組ADR患者使用的糖皮質(zhì)激素為倍他米松、地塞米松，其中28例使用倍他米松，8例使用地塞米松。注射用倍他米松為長效糖皮質(zhì)激素，是地塞米松的差向異構(gòu)體，作用較地塞米松略強(qiáng)。地塞米松為長效制劑,與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合力，特別是其在皮膚和小血管內(nèi)分布濃度高,組織穿透力強(qiáng),可有效減少滲出，對緩解皮膚充血癥狀對過敏性休克尤為適用。雖然抗組胺藥物可緩解過敏癥狀，但可以導(dǎo)致低血壓和嗜睡,因此發(fā)生嚴(yán)重ADR時(shí)不推薦早期應(yīng)用抗組胺藥物。本組4例嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者均未第一線使用抗組胺藥物，只有2例經(jīng)監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度均正常，給藥抗組胺藥物。

綜上所述，琥珀酰明膠注射液存在較高的ADR風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)護(hù)人員在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)掌握該藥物的ADR特點(diǎn)，加強(qiáng)對患者病史詢問及術(shù)前評估，排除存在藥物禁忌證的患者，對于高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)加強(qiáng)ADR監(jiān)測，采取預(yù)防性干預(yù)對策，降低ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保障患者用藥安全。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。