黃修柳，黃錦榮，姚慧娟，林厚雄

母嬰傳播是感染乙型肝炎病毒(HBV)的重要途徑，約50%的乙肝患者經(jīng)母嬰傳播感染HBV，嬰兒感染HBV的主要途徑有宮內(nèi)感染、分娩及母乳喂養(yǎng)等[1]，其中以分娩過程中的HBV感染最為常見，主要因產(chǎn)前胎兒吞咽的羊水或血液中含有HBV。另外，產(chǎn)婦分娩時(shí)出現(xiàn)的宮縮可能會(huì)使胎盤絨毛血管破裂，致使胎兒血中滲入少量母血，從而感染HBV。對(duì)于分娩過程中的HBV感染，目前臨床主要采用主動(dòng)及被動(dòng)聯(lián)合免疫治療來阻斷HBV傳播，而發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的宮內(nèi)傳播仍是目前臨床研究的難點(diǎn)。新生兒注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)等藥物是目前臨床阻斷HBV母嬰傳播的常用方法，但無法完全保證新生兒的安全性。近年研究表明，僅于產(chǎn)后為新生兒注射HBIG、乙肝疫苗，對(duì)高載量HBV-DNA孕婦分娩的新生兒的保護(hù)率低于70%，而在妊娠中晚期使用替諾福韋能夠極大程度降低血清HBV水平，從而有效阻斷HBV母嬰傳播，可增強(qiáng)產(chǎn)后新生兒注射HBIG等藥物的保護(hù)效果[2]?；诖耍瑸檫M(jìn)一步驗(yàn)證替諾福韋的治療效果，本研究旨在探討替諾福韋對(duì)高病毒載量HBV感染孕婦母嬰傳播的阻斷效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究共納入88例高病毒載量HBV感染孕婦，選擇2020年1月—2021年12月就診于寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各44例。研究組孕婦年齡20～41(28.46±3.18)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為20～25(23.10±1.16)kg/m2；孕周20～23(21.71±1.17)周；孕次1～5(2.43±0.76)次；產(chǎn)次1～3(1.35±0.36)次；初產(chǎn)婦29例，經(jīng)產(chǎn)婦15例；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平為27～40(34.12±6.08)U/L；血肌酐(SCr)水平為44～63(53.09±8.38)μmol/L。對(duì)照組孕婦年齡20～40(28.15±3.29)歲；BMI為20～25(23.02±1.21)kg/m2；孕周20～23(21.48±1.22)周；孕次1～5(2.36±0.81)次；產(chǎn)次1～3(1.30±0.38)次；初產(chǎn)婦31例，經(jīng)產(chǎn)婦13例；ALT水平為26～43(34.77±5.93)U/L；SCr水平為42～62(52.89±8.55)μmol/L。2組年齡、BMI、孕周、孕次、產(chǎn)次、孕婦類型及ALT、SCr水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙肝表面抗原(HBsAg)與乙肝e抗原(HBeAg)均為陽性；(2)HBV-DNA載量>2.0×105U/ml；(3)HBV感染持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月；(4)單胎妊娠；(5)認(rèn)知功能、意識(shí)正常；(6)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型肝炎者；(2)合并艾滋病、梅毒等性傳播疾病者；(3)免疫系統(tǒng)異常者；(4)合并肝硬化等其他肝臟疾病者；(5)精神異常者；(6)嚴(yán)重臟器功能障礙者；(7)胎兒先天畸形者；(8)妊娠期有飲酒等不良生活習(xí)慣者；(9)對(duì)替諾福韋等治療藥物過敏者；(10)未全程參與本研究者。

1.3 治療方法 對(duì)照組孕婦進(jìn)行妊娠期健康指導(dǎo)，密切觀察其病情變化，做好相關(guān)檢查。研究組孕婦在其妊娠24周時(shí)，予以富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(商品名：韋瑞德，英國GlaxoSmithKline生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格：300 mg/片)300 mg/次，溫開水口服，1次/d，連續(xù)治療至妊娠結(jié)束，若治療期間孕婦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則立即停止治療。待2組孕婦分娩后，在新生兒娩出12 h內(nèi)及出生后1、6個(gè)月分別注射1次乙型肝炎人免疫球蛋白[同路生物制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字S20053018，規(guī)格：100 U(1.0 ml)/瓶]100 U+乙肝疫苗(艾美漢信疫苗有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20040016)10 μg。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床治療效果：以孕婦HBsAg、HBeAg水平及HBV-DNA載量來判定治療效果，即于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法與實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(型號(hào)：CFX96 Deep Well)進(jìn)行檢測(cè)。(2)母嬰傳播阻斷效果：以新生兒出生時(shí)、出生后8個(gè)月HBsAg陽性、HBV-DNA陽性作為判定指標(biāo)，在新生兒接種3次疫苗后，于其8個(gè)月齡時(shí)復(fù)查乙肝五項(xiàng)及乙肝DNA來評(píng)價(jià)母嬰阻斷情況，母嬰傳播阻斷成功率=(新生兒總例數(shù)-新生兒HBV感染例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)新生兒情況：以頭圍、身長及體質(zhì)量來判定新生兒的健康情況，同時(shí)使用阿氏(Apgar)評(píng)分于新生兒出生1 min時(shí)進(jìn)行評(píng)估，7分及以上為正常，4～6分則提示存在輕度窒息，<4分提示存在嚴(yán)重窒息。(4)圍生期不良事件發(fā)生情況：包括胎膜早破、早產(chǎn)、新生兒窒息、剖宮產(chǎn)及產(chǎn)后出血等。(5)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括失眠、惡心嘔吐、頭暈、乏力及SCr升高等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床治療效果比較 治療前，2組孕婦HBsAg、HBeAg水平及HBV-DNA載量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組孕婦HBsAg水平、HBV-DNA載量及研究組孕婦HBeAg水平均降低(P<0.05)，且研究組較對(duì)照組低(P<0.01)，見表1。

表1 2組臨床治療效果比較

2.2 母嬰傳播阻斷效果比較 與對(duì)照組相比，研究組新生兒出生時(shí)、出生后8個(gè)月HBsAg陽性率、HBV-DNA陽性率更低(P<0.05)；研究組新生兒出生后8個(gè)月母嬰傳播阻斷成功率為100.00%(44/44)，高于對(duì)照組的84.09%(37/44)(χ2=5.587，P=0.018)，見表2。

表2 2組新生兒HBV阻斷效果比較 [例(%)]

2.3 新生兒情況比較 2組新生兒出生時(shí)頭圍、身長、體質(zhì)量及出生1 min時(shí)Apgar評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組新生兒情況比較

2.4 圍生期不良事件發(fā)生情況比較 2組胎膜早破、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)及產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組圍生期不良事件發(fā)生率比較 [例(%)]

2.5 不良反應(yīng)比較 在治療期間，對(duì)照組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)；研究組則出現(xiàn)惡心、頭暈、乏力各1例，總發(fā)生率為6.82%(3/44)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異(χ2=1.380，P=0.240)。

3 討 論

臨床研究指出，HBV感染孕婦娩出胎兒在圍生期HBV感染發(fā)生率可達(dá)35.0%～50.0%，且其中大部分新生兒可發(fā)展為慢性HBV感染[3]。目前，臨床通過為新生兒注射HBIG進(jìn)行主動(dòng)免疫治療及接種乙肝疫苗進(jìn)行被動(dòng)免疫治療，雖能夠降低HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，但就現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看仍有10%以上的母嬰傳播阻斷失敗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，高病毒載量HBV感染孕婦母嬰傳播發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，更易使新生兒感染HBV[5]。因此，阻斷此類人群HBV母嬰傳播的主要方法之一是降低孕婦妊娠期HBV-DNA水平。目前，臨床主要使用核苷及核苷酸類似物對(duì)妊娠中后期的高病毒載量HBV感染孕婦進(jìn)行治療。在本研究中，治療后研究組孕婦HBsAg、HBeAg水平及HBV-DNA載量均較對(duì)照組低，表明HBV感染孕婦妊娠期給予替諾福韋治療能夠更有效地降低血清HBV-DNA載量。分析原因主要為替諾福韋作為一種核苷酸類似物，其有效成分進(jìn)入人體后能夠?qū)BV聚合酶等物質(zhì)的活性進(jìn)行有效抑制，從而阻礙病毒復(fù)制，產(chǎn)生抗病毒效果[6]。

替諾福韋是目前臨床治療HBV感染的一線藥物，對(duì)HBV垂直傳播具有明顯的阻斷作用，該藥物對(duì)HBV-DNA復(fù)制具有較強(qiáng)的抑制作用，孕婦妊娠中后期服用該藥物可降低其血清HBV-DNA載量，且就目前已有的研究結(jié)果及相關(guān)報(bào)告來看，在治療過程中不易產(chǎn)生耐藥性，能夠取得良好的療效[7]。另有研究指出，與拉夫米定等其他核苷酸類藥物相比，替諾福韋治療HBV感染孕婦不僅能夠取得更好的治療效果，有效阻斷HBV母嬰傳播，且未發(fā)現(xiàn)對(duì)孕婦身體健康及胎兒正常生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，且在服藥治療期間不易出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)[8]。在本研究中，治療后研究組44例新生兒中，出生時(shí)1例(2.27%)HBsAg陽性，無HBV-DNA陽性病例；而出生后8個(gè)月，已無HBsAg陽性、HBV-DNA陽性病例，母嬰傳播阻斷成功率為100.00%。對(duì)照組44例新生兒中，出生時(shí)8例(18.18%)HBsAg陽性，7例(15.91%)HBV-DNA陽性；而出生后8個(gè)月有7例(15.91%)HBsAg陽性，6例(13.64%)HBV-DNA陽性，母嬰傳播阻斷成功率為84.09%，可見研究組新生兒出生時(shí)、出生后8個(gè)月HBsAg陽性率、HBV-DNA陽性率均低于對(duì)照組，且新生兒出生后8個(gè)月母嬰傳播阻斷成功率高于對(duì)照組(P<0.05)，再次證實(shí)了在高病毒載量HBV感染孕婦妊娠中后期給予替諾福韋能夠有效提高HBV母嬰傳播阻斷率。分析原因?yàn)椋涸谌焉镏泻笃诮o予替諾福韋治療能夠抑制HBV-DNA復(fù)制，降低其血清水平，從而降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)[9]。

藥物治療安全性對(duì)于孕婦這類特殊人群至關(guān)重要，藥物不良反應(yīng)較多不僅會(huì)對(duì)孕婦身體健康造成嚴(yán)重影響，還易對(duì)胎兒的生長發(fā)育造成不良影響，甚至導(dǎo)致胎兒發(fā)育畸形[10]。因此，對(duì)于孕婦用藥安全性需要從圍生期不良事件、新生兒情況及藥物不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜合評(píng)估。在本研究中，2組新生兒出生后頭圍、身長、體質(zhì)量及出生1 min時(shí)Apgar評(píng)分比較均無明顯差異，表明在妊娠中后期服用替諾福韋未對(duì)胎兒正常生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響。此外，2組胎膜早破、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)及產(chǎn)后出血發(fā)生率比較無差異，可見妊娠中后期服用替諾福韋治療并不會(huì)增加胎膜早破、早產(chǎn)等圍生期不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，研究組孕婦治療期間出現(xiàn)1例惡心、1例頭暈及1例乏力，且癥狀均較輕微，孕婦身體健康及日常生活未受到明顯影響，表明替諾福韋的藥物毒性較輕。以上結(jié)果均證實(shí)了妊娠中后期服用替諾福韋治療高病毒載量HBV感染孕婦的安全性較高，不會(huì)對(duì)母嬰健康產(chǎn)生不良影響。

綜上所述，妊娠中后期采用替諾福韋治療高病毒載量HBV感染孕婦能夠有效阻斷HBV母嬰傳播，提高HBV母嬰傳播阻斷率，且不會(huì)對(duì)母嬰健康產(chǎn)生不良影響，具有較高的安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。