張克斌，杜杰，彭英，林發(fā)艷，王星宇，劉靖，胡玉榮，熊藝，呂良琴，趙偉

近年來，惡性腫瘤尤其是實體瘤的發(fā)病率逐年增高[1]，其中晚期骨轉移較為常見，可導致骨相關事件(SREs)發(fā)生，嚴重影響患者的生活質量[2]，故有必要干預SREs的發(fā)生，改善患者的生活質量。骨修飾劑唑來膦酸等能抑制破骨細胞的活性、阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收、減少骨鈣釋放、抗腫瘤等[3]，既往常用于骨轉移患者[4]，但惡性腫瘤是全身性疾病，部分Ⅰ期患者存在微轉移[5]，故可行早期唑來膦酸干預治療。現(xiàn)觀察早期應用唑來膦酸對實體瘤患者SREs的預防效果及其對生活質量的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016—2020年水城礦業(yè)控股集團有限責任公司總醫(yī)院收治的實體瘤患者165例。所有患者中肺癌27例，大腸癌32例，婦科腫瘤(宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌)60例，乳腺癌28例，其他18例；TNM分期：Ⅰ期45例，Ⅱ期66例，Ⅲ期43例，Ⅳ期11例。采用2∶1隨機數(shù)字表法將患者分為對照組110例和觀察組55例。對照組中男34例，女76例；年齡分布：≤44歲20例，45～59歲52例，≥60歲38例；疾病類型：肺癌25例，大腸癌19例，婦科腫瘤40例，乳腺癌12例，其他14例；TNM分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期40例，Ⅲ期27例，Ⅳ期10例。觀察組中男11例，女44例；年齡分布：≤44歲9例，45～59歲35例，≥60歲11例；疾病類型：肺癌2例，大腸癌13例，婦科腫瘤20例，乳腺癌16例，其他4例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期26例，Ⅲ期16例，Ⅳ期1例。2組性別、年齡分布、疾病類型、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標準 (1)經(jīng)組織病理學或細胞學確診為實體瘤；(2)經(jīng)X線、CT、MRI、骨掃描或PET-CT等檢查證實未存在骨轉移；(3)體力狀況(PS)評分≤2分；(4)預期生存時間>6個月；(5)年齡18～80歲；(6)腎功能無明顯損傷：血肌酐不超過正常值上限的1.5倍或肌酐清除率≥60 ml/min；(7)無心、肺功能等臟器功能異常，無嚴重內(nèi)科疾?。?8)無下頜骨和齒齦病變，近1個月無拔牙史；(9)與患者/家屬簽署知情同意書；(10)依從性好，可定期隨訪，自愿遵守研究規(guī)定。

1.3 治療方法 觀察組患者早期予以唑來膦酸(江蘇楊子江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))4 mg靜脈滴注，15～30 min內(nèi)滴完，每3～12個月一次，在治療期間按世界衛(wèi)生組織《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準》(2008)記錄患者不良反應發(fā)生情況。對照組患者僅定期復查，未接受特殊處理。

1.4 隨訪 患者均行門診定期復查，在患者經(jīng)腫瘤?？浦委熃Y束后，前2年每3個月復查1次，之后2年每半年復查1次，再以后每年復查1次。對患者進行隨訪，內(nèi)容包括癥狀、體征、上次用唑來膦酸后的不良反應、PS評分和生活質量評定量表(QOL)評分等，隨訪至2021年6月，中位隨訪時間為37個月。

1.5 觀察指標與方法 (1)治療效果：通過影像、骨掃描、PET-CT、實驗室檢查等方法檢測2組患者骨轉移、SREs發(fā)生情況。(2)生活質量：據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)-WHO制定的PS評分法及《腫瘤病人的QOL評分表(1990)》評價2組患者的生活質量，生活質量評價標準：①PS評分：PS評分降低1分及以上視為PS改善；無變化視為PS穩(wěn)定；升高1分及以上視為PS下降。②QOL評分：QOL包括精神、睡眠、食欲、疲乏、疼痛、日常生活、自身對癌癥的認識、對治療的態(tài)度、家庭理解與配合、同事的理解與配合、治療的副作用、面部表情等內(nèi)容，總分60分，將患者治療結束后的QOL評分較治療前升高≥10分視為生活質量改善，變化幅度<10分視為生活質量穩(wěn)定，降低≥10分視為生活質量下降。(3)不良反應：觀察并記錄觀察組患者不良反應發(fā)生情況，包括發(fā)熱、流感樣癥狀、周身肌肉酸痛、下頜骨壞死、過敏反應及其他，記錄其發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、嚴重程度、持續(xù)時間、處理經(jīng)過及轉歸，由主管醫(yī)師綜合判斷該不良反應是否與唑來膦酸有關，分為肯定有關、可能有關、可能無關、肯定無關、無法評定。

2 結 果

2.1 隨訪情況比較 完成隨訪164例，對照組失訪1例，完成隨訪率為99.39%(163/164)。觀察組中有11例按計劃完成用藥，占20.0%，其余44例至少完成1次唑來膦酸輸注。

2.2 治療效果比較 觀察組骨轉移發(fā)生率為5.4%(3/55)、SREs發(fā)生率為3.6%(2/55)，分別低于對照組的23.8%(26/109)、17.4%(19/109)(χ2/P=8.501/0.004、6.230/0.013)。

2.3 PS比較 治療后，觀察組PS改善或穩(wěn)定48例(87.27%)，PS下降7例(12.73%)；對照組PS改善或穩(wěn)定76例(69.72%)，PS下降33例(30.28%)。觀察組PS改善或穩(wěn)定率高于對照組(χ2=6.104，P=0.013)。

2.4 QOL比較 治療后，觀察組QOL改善50例(90.91%)，QOL下降5例(9.09%)；對照組QOL改善76例(69.72%)，QOL下降33例(30.28%)。觀察組QOL改善率高于對照組(χ2=9.215，P=0.002)。

2.5 不良反應比較 觀察組患者共完成149人次唑來膦酸預防性治療，出現(xiàn)不良反應33人54例次，其中不良反應與唑來膦酸肯定有關和可能有關者有30人51例次，與唑來膦酸肯定無關和可能無關者有3人3例次，見表1。

表1 觀察組患者不良反應發(fā)生情況 [人次(%)]

3 討 論

SREs是骨轉移伴隨的一種骨并發(fā)癥，如病理性骨折、脊髓壓迫甚至截癱，需行骨放射治療、骨科手術以復位骨折或矯正脊柱畸形等。實體瘤SREs患者的預后較差，存活率較低，新發(fā)SREs風險較高，可引發(fā)骨痛等臨床癥狀。骨是實體瘤主要的血行轉移部位[6]，主要因紅骨髓豐富的血供有利于腫瘤細胞定植，并可促使破骨細胞活化，打破破骨細胞與成骨細胞的平衡，引起骨吸收、骨質破壞，并分泌致痛遞質，刺激末梢神經(jīng)，引起頑固性疼痛。骨修飾劑是能抑制破骨細胞活化、減少骨吸收、促進骨形成、重塑骨結構的藥物，包括地諾單抗及雙磷酸鹽類，如唑來膦酸[7]。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，在同類藥物中活性最強，可抑制破骨細胞活動，誘導破骨細胞凋亡；還可通過與骨的結合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收；抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放，從而減少骨破壞，緩解骨痛，改善患者的生活質量。此外，唑來膦酸在體內(nèi)外均具有直接抗腫瘤活性等作用[8-9]。惡性腫瘤是全身性疾病，部分Ⅰ期患者就有微轉移存在，故可行早期骨修飾劑干預治療，盡可能預防SREs的發(fā)生[10-11]。

本研究結果顯示，觀察組骨轉移、SREs發(fā)生率均低于對照組，表明早期使用唑來膦酸可以降低實體瘤患者骨轉移、SREs發(fā)生風險。在安全性方面，本研究共完成149人次唑來膦酸預防性治療，出現(xiàn)不良反應33人54例次，其中34.9%為1級反應，1.3%為2級反應，無3級以上的不良反應，無因不良反應導致的死亡病例，未出現(xiàn)心血管相關不良反應及下頜骨壞死，且無鈣磷代謝相關不良反應，與既往研究結果[12-13]一致，表明早期應用唑來膦酸可有效預防實體瘤患者發(fā)生SREs，且該藥物不良反應較少且輕微，推測延長用藥間隔時間，可能會使患者的耐受性更好。

國內(nèi)僅有將唑來膦酸與放療、止痛等治療藥物聯(lián)合用于治療骨轉移患者的研究，結果表明其可改善患者預后及生活質量。唑來膦酸用藥方便，價格也比較適中，患者依從性較好，與國家大力提倡的健康中國理念相吻合。本研究結果顯示，觀察組PS、生活質量均優(yōu)于對照組，表明預防性使用唑來膦酸可提高實體瘤患者的生活質量。但本研究仍存在不足：部分患者在服用唑來膦酸期間因各種原因未嚴格按計劃服藥，使應用唑來膦酸1次者17例(30.9%)，占比較高，這可能會影響結果的可靠性。此外，未詳細區(qū)分實體瘤患者的病種、分期，這將是本中心下一步研究的方向。

綜上所述，早期預防性應用唑來膦酸可降低實體瘤患者骨轉移、SREs發(fā)生風險，明顯提高PS及生活質量，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。