孫佳佳，王曉露，吳爽，沐超，胡新榮，姚運紅

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐漸升高并呈現(xiàn)年輕化趨勢，人類的健康受到嚴(yán)重威脅。雖然治療水平在逐漸提高，但是仍然面臨腫瘤治療耐藥這一嚴(yán)峻問題。真核細(xì)胞翻譯起始因子 4E（eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E）是真核生物蛋白質(zhì)合成的翻譯起始限速因子，eIF4E 通過磷酸化增加與 5' mRNA 帽子結(jié)構(gòu)的親和力，形成更加穩(wěn)定的翻譯起始復(fù)合物，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，在腫瘤的生成、惡化及轉(zhuǎn)移中起重要的作用。許多學(xué)者相繼在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、肺癌、白血病等多系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn) eIF4E 的表達(dá)量及磷酸化程度與腫瘤增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移、預(yù)后相關(guān)。惡性腫瘤治療需符合多學(xué)科綜合治療原則，包括外科手術(shù)、放療、化療及新興的生物治療，其中以 eIF4E 為靶點的治療方法和藥物是近年來的研究熱點。解決與 eIF4E 相關(guān)的腫瘤耐受，增加腫瘤對治療的敏感性，對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。

1 eIF4E 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

eIF4E 是真核細(xì)胞翻譯起始因子 eIFs 家族的一員，定位于4q21 ～ 4q25 染色體，在與 mRNA 5' 端 m7GpppN 帽子結(jié)構(gòu)特異性地結(jié)合后，與家族成員真核細(xì)胞翻譯起始因子4G（eIF4G）、真核細(xì)胞翻譯起始因子 4A（eIF4A）共同構(gòu)成真核細(xì)胞翻譯起始因子 4F（eIF4F）復(fù)合物，參與調(diào)控翻譯的啟動位點和定位過程[1]。

在哺乳動物中，eIF4E 存在 3 種同源異構(gòu)體，分別是eIF4E1、eIF4E2（4EHP）和 eIF4E3[2]。人 eIF4E（主要指eIF4E1）基因是真核生物蛋白質(zhì)合成過程中翻譯起始復(fù)合物的關(guān)鍵因子，可編碼分子質(zhì)量為 25 kD 的多肽，以游離或復(fù)合物的形式分布于所有真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)，部分位于細(xì)胞核[3]。分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的 eIF4E 主要參與 mRNA 翻譯過程，而分布在細(xì)胞核內(nèi)的 eIF4E 則參與 mRNA 的轉(zhuǎn)運過程。

eIF4E 在細(xì)胞核內(nèi)通過與具有 eIF4E 敏感單元（eIF4E sensitivity element，4E-SE）結(jié)構(gòu)的 mRNA 結(jié)合，將其轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)，從而提高 eIF4E 在細(xì)胞質(zhì)中的濃度，隨著 eIF4E表達(dá)進(jìn)一步增多使細(xì)胞進(jìn)入異常有絲分裂和（或）凋亡，導(dǎo)致基因突變，最終使細(xì)胞癌變，eIF4E 高表達(dá)促進(jìn)了致癌蛋白合成，從而影響腫瘤形成的相關(guān)過程，如細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)化、血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移等[4]。

2 eIF4E 的調(diào)控通路

大多數(shù)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程伴隨多條信號傳導(dǎo)通路的異常激活，eIF4E 作為細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控因子，是多條信號傳導(dǎo)通路的下游因子，其調(diào)控通路十分復(fù)雜。

在哺乳動物細(xì)胞中，eIF4E 活性主要受到磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）和絲裂原激活的蛋白激酶/絲裂原激活的蛋白激酶作用激酶（mitogen-activated protein kinase/mitogen activated protein kinase interacting kinase，MAPK/MNK）兩條信號通路的調(diào)控，eIF4E 是這兩條調(diào)控通路的交匯點。有研究表明，PI3K/Akt/mTOR 途徑與 MAPK/MNK 途徑之間存在補償性反饋機制，其中一種途徑的下調(diào)與另一種途徑的激活相關(guān)，而激活的通路支持細(xì)胞的增殖和癌癥的存活[5]（圖1）。

圖1 eIF4E 在腫瘤細(xì)胞中調(diào)控通路概要圖（PI3K：磷脂酰肌醇 3-激酶；Akt：蛋白激酶 B；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；eIF4E：真核細(xì)胞翻譯起始因子 4E；4EBP：eIF4E 結(jié)合蛋白； 4E-SE：eIF4E 敏感單元；eIF4A：真核細(xì)胞翻譯起始因子 4A；eIF4G：真核細(xì)胞翻譯起始因子 4G；MAPK：絲裂原激活的蛋白激酶；MNK：絲裂原激活的蛋白激酶作用激酶；：磷酸化；：抑制效應(yīng)）

2.1 PI3K/Akt/mTOR 調(diào)控通路

eIF4E 結(jié)合蛋白（eIF4E-binding protein，4EBP）廣泛分布在胞核和胞漿中，具有抑制 eIF4E 介導(dǎo)的 mRNA 轉(zhuǎn)運和抑制 eIF4E 介導(dǎo)的帽依賴翻譯過程的作用。4EBP 可被 PI3K/Akt/mTOR 信號傳導(dǎo)系統(tǒng)下游的 mTOR 分子磷酸化，磷酸化的 4EBP 無法與 eIF4E 結(jié)合，從而失去對eIF4E 的抑制[2]。而去磷酸化的 4EBP 通過與 eIF4G 競爭eIF4E 的結(jié)合進(jìn)而抑制 eIF4E 形成 eIF4F 復(fù)合物，因為eIF4E 是在形成復(fù)合物后發(fā)生的磷酸化，所以 4EBP 間接抑制了 eIF4E 的磷酸化水平。

2.2 MAPK/MNK 調(diào)控通路

eIF4E 能通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）和 p38 MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活 MNK1 和 MNK2 而磷酸化，作用位點主要是磷酸化eIF4E（p-eIF4E）的絲氨酸 209 位點（Ser209）、絲氨酸53 位點（Ser53）和蘇氨酸 21 位點（Thr21）（主要的磷酸化位點是 Ser53）[6]。eIF4E 的 Ser209 位點磷酸化與第159 號賴氨酸殘基形成鹽鍵，增強 eIF4E 與 mRNA 結(jié)合的親和力，穩(wěn)固了翻譯起始復(fù)合物的形成，提高了細(xì)胞增殖速率[7]。eIF4E 的 Ser209 位點磷酸化是其發(fā)揮癌基因功能所必需的，其磷酸化的程度越高，可以增加與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中相關(guān)的多種蛋白質(zhì)的翻譯，影響預(yù)后。

3 eIF4E 與腫瘤治療耐藥

目前，惡性腫瘤的治療方式以根治性手術(shù)為主，放療、化療及生物治療為輔。放療、化療及生物治療能進(jìn)一步改善腫瘤患者近期和遠(yuǎn)期療效、轉(zhuǎn)歸恢復(fù)或進(jìn)展程度。eIF4E 已被證實在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)過表達(dá)，且其與腫瘤放療、化療及生物治療療效相關(guān)。下面簡述宮頸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌中 eIF4E 與其治療耐受的相關(guān)調(diào)控機制。

3.1 宮頸癌

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，2020年，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）公布，宮頸癌占全球女性癌癥新發(fā)病例和死亡人數(shù)的第4 位。

有研究發(fā)現(xiàn)，與正常宮頸組織相比，eIF4E mRNA 在宮頸癌組織中過表達(dá) 7 倍[8]。另一項研究顯示 eIF4E 染色強度隨著宮頸病理的增加而逐漸升高，而 eIF4E 染色強度與腫瘤類型或腫瘤分級無差異[9]。

目前宮頸癌的治療方法主要有手術(shù)、放療和化療，其中放療是中晚期患者常用的治療方法[10]。但在臨床應(yīng)用中，少數(shù)患者對放療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致放療效果不理想，甚至導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。有相關(guān)研究驗證，eIF4E 是 miR-499a-5p的靶基因且受 miR-499a-5p 的負(fù)調(diào)控。miR-499a-5p 通過直接靶向 eIF4E 促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的凋亡和放射敏感性，抑制增殖、侵襲、遷移和 EMT[12]。但是 miR-499a-5p 在宮頸癌細(xì)胞中卻顯著下調(diào)，使 eIF4E 在宮頸癌組織中表達(dá)量上調(diào)，進(jìn)一步表明 eIF4E 的表達(dá)量與宮頸癌放療的敏感性呈反比，eIF4E 過表達(dá)是宮頸癌患者放療不敏感的靶基因之一。此外，Liang 等[13]發(fā)現(xiàn)，eIF4E 表達(dá)降低提示術(shù)前近距離放射治療有良好的反應(yīng)。這表明 eIF4E 的表達(dá)量與宮頸癌放療的敏感性相關(guān)。

近年來，大量的研究提供了強有力的證據(jù)，表明下調(diào)eIF4E 可顯著提高宮頸癌細(xì)胞對化療的敏感性[14-15]?？沟蛲龅鞍椎倪^度表達(dá)、DNA 修復(fù)的增加以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的增強似乎有助于宮頸癌細(xì)胞對化療的耐藥性[16-18]。目前，許多研究學(xué)者發(fā)現(xiàn) MAPK/MNK-eIF4E-Wnt/β-catenin 信號通路在宮頸癌細(xì)胞化療耐藥中發(fā)揮重要作用。Xu 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞化療后顯著增加 eIF4E 的磷酸化水平。p-eIF4E 水平的上調(diào)也出現(xiàn)在順鉑耐藥的 HeLa 細(xì)胞中，化療藥物以 eIF4E 依賴的方式激活 Wnt/β-catenin 信號通路。通過 siRNA 敲除 eIF4E 或使用 Wnt 抑制劑 pyrvinium抑制 Wnt/β-catenin，可有效增強順鉑在體外和體內(nèi)宮頸癌細(xì)胞的抗增殖和促凋亡作用。Zhang 等[19]發(fā)現(xiàn) MNK 激酶抑制劑與紫杉醇聯(lián)合對宮頸癌細(xì)胞的療效優(yōu)于單用紫杉醇。Zhu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)靶向 MNK/eIF4E 軸的藥物抑制劑黑孢酰胺通過消除化療誘導(dǎo)的 eIF4E 激活增強了阿霉素或順鉑的療效，顯示出對化療耐藥宮頸癌細(xì)胞的有效抑制作用。因此，MAPK/MNK-eIF4E-Wnt/β-catenin 信號通路在宮頸癌細(xì)胞化療耐藥中發(fā)揮正向調(diào)控作用，是提高宮頸癌化療療效或逆轉(zhuǎn)化療耐藥的一個有希望的靶點。

3.2 乳腺癌

2020年，全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)中一個最明顯的變化是乳腺癌新發(fā)病例數(shù)的快速增長，取代了肺癌成為全球第一大癌癥，是全球女性與癌癥相關(guān)死亡的首要原因。

既往研究表明，eIF4E 在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)高于正常組織，eIF4E 表達(dá)升高的乳腺癌患者生存較差，累積復(fù)發(fā)率較高[21-22]。大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞表達(dá)雌激素受體（ER+），并接受他莫昔芬的抗雌激素治療。然而，他莫昔芬耐藥性是導(dǎo)致大部分乳腺癌死亡的原因。Geter 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，三苯氧胺耐藥的翻譯重編程是通過增加 eIF4E 的表達(dá)和過度活躍的 mTOR 來介導(dǎo)的，只有通過降低 eIF4E 表達(dá)或 mTOR活性并阻斷 eIF4E 的 MNK1 磷酸化，才能恢復(fù)對他莫昔芬的再敏感性。Gong 等[24]通過全基因組轉(zhuǎn)錄組和翻譯組分析，發(fā)現(xiàn) eIF4E 過表達(dá)可以促進(jìn) ERα 和 FOXM1 信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞活性，而正是 FOXM1 的高水平賦予了他莫昔芬耐藥性，有助于 ER+乳腺癌抗雌激素不敏感。Tsoi等[25]發(fā)現(xiàn) c-MYC 的過表達(dá)可通過促進(jìn)核糖體的生物發(fā)生，誘導(dǎo) eIF4E 的高表達(dá)，從而促進(jìn) ER+ve 乳腺癌的發(fā)生，并賦予他莫昔芬耐藥性，提示抑制核糖體的生物發(fā)生可能有助于降低乳腺癌的侵襲性和逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥。

對乳腺癌患者的治療來說，對經(jīng)典化療藥物的耐藥仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。到目前為止，對化療藥物耐藥獲得的潛在機制仍然知之甚少。因此，提高治療水平，避免耐藥，更好地預(yù)測化療療效，將有助于改善乳腺癌患者的臨床結(jié)局[21]。Li 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與化療前相比，乳腺癌患者化療后磷酸化（Ser209）eIF4E 水平增加了 3 ～ 11 倍，提示 eIF4E 磷酸化是乳腺癌患者化療反應(yīng)的共同特征，與不良臨床結(jié)局顯著相關(guān)，并且 eIF4E 磷酸化主要在乳腺癌細(xì)胞對化療的反應(yīng)中發(fā)揮作用，而不是在疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用。除此之外，還發(fā)現(xiàn) eIF4E 的缺失增強了乳腺癌細(xì)胞中化療藥物的抗增殖和促凋亡作用，證明了 MNK-eIF4E-β-catenin 是乳腺癌細(xì)胞對化療反應(yīng)的激活劑，并強調(diào)了抑制 MNK 以克服乳腺癌化療耐藥的治療價值。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn) miR-141 通過直接靶向 eIF4E mRNA，作用于藥物誘導(dǎo)凋亡所需的基因，使乳腺癌細(xì)胞對化療藥物多西他賽產(chǎn)生耐藥性[27]。

3.3 胃癌

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢。eIF4E 在胃癌組織中表達(dá)明顯高于在正常胃黏膜表達(dá)，eIF4E 的表達(dá)水平對胃癌的惡性程度的判斷和臨床進(jìn)展有一定的意義[28]。顯著的 eIF4E 過表達(dá)有助于胃癌的進(jìn)展，并與血管侵犯和不良預(yù)后相關(guān)[29-30]。

目前，手術(shù)仍然是胃癌患者首選的治療策略，但大多數(shù)患者明確診斷為晚期，不適合進(jìn)行手術(shù)切除。雖然以鉑為基礎(chǔ)的化療方案已成為胃癌晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但完全緩解率相對較低[31]。

對鉑類藥物如順鉑的耐藥是胃癌治療中的一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。Wang 等[32]發(fā)現(xiàn)抑制或敲除光激酶 A（AURKA）可降低順鉑耐藥胃癌細(xì)胞模型中 p-eIF4E（S209）、HDM2 和c-MYC 的蛋白表達(dá)，表明 AURKA 可能是克服難治性胃癌和其他癌癥中順鉑耐藥的有效治療方法。Wu 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與正常胃組織相比，F(xiàn)OXD1-AS1 在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，并且 FOXD1-AS1 可以從磷酸化的 4E-BP1 中釋放eIF4E，后者通過激活 PI3K/Akt/mTOR 通路加強 eIF4E 與eIF4G 的相互作用，進(jìn)而加重胃癌進(jìn)程和順鉑化療耐藥。這為順鉑化療耐藥的胃癌患者提供了一個新的治療靶點。

3.4 肺癌

肺癌是世界上癌癥相關(guān)死亡的主要原因，可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。NSCLC 占肺癌病例的 85% ～ 90%，包括肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌[34]。已有多項研究報道 eIF4E 過表達(dá)和磷酸化與非小細(xì)胞或小細(xì)胞肺癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)[35-37]。

臨床上，大多數(shù) NSCLC 患者對目前的化療/放射治療方案反應(yīng)不佳，5年生存率為 15%[38]。盡管近期的靶向治療和免疫治療提高了一小部分肺癌患者的平均生存期，但初始無應(yīng)答、獲得性耐藥、復(fù)發(fā)仍是大多數(shù) NSCLC 患者面臨的嚴(yán)重問題。為了抑制 5' mRNA 帽介導(dǎo)的翻譯，一種高度有效的 5' mRNA 帽和 eIF4E 復(fù)合物之間相互作用的抑制劑已經(jīng)被開發(fā)出來。4Ei 是 ProTide 類化合物，具有較高的膜通透性，是 eIF4E 的強活性化學(xué)拮抗劑。許多相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，用 4Ei-1 或 4Ei-10 治療 NSCLC 細(xì)胞會導(dǎo)致一組對維持惡性表型和抵抗凋亡至關(guān)重要的細(xì)胞蛋白的翻譯抑制和表達(dá)減少，eIF4E 的表達(dá)水平顯著降低，對目前用于NSCLC 治療的吉西他濱抗腫瘤治療更敏感[39-40]。

依維莫司是一種哺乳動物靶向 mTOR 抑制劑，用其治療可使腫瘤抑制因子 miR-7-5p 降低，而細(xì)胞內(nèi) miR-7-5p缺失可誘導(dǎo) MNK/eIF4E 軸的磷酸化，但補充外泌體miR-7-5p 可逆轉(zhuǎn)這一過程[41]。因此，miR-7-5p 聯(lián)合依維莫司均可通過靶向 MNK/eIF4E 軸和 mTOR 增強其抗癌療效。此外，Thumma 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，在 NSCLC 中，eIF4E水平顯著升高。使用反義寡核苷酸可抑制 NSCLC 細(xì)胞系中 eIF4E 的表達(dá)，降低細(xì)胞增殖，增加對吉西他濱的敏感性。然而，Wang 等[43]報道 miR-141 抑制 eIF4E 增加了NSCLC 細(xì)胞對多西他賽的耐藥，eIF4E 在多西他賽化療耐藥 NSCLC 患者中的表達(dá)明顯低于多西他賽敏感 NSCLC患者。

SCLC 是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是最具侵襲性的癌癥之一，通常在晚期才被診斷出來?；熢谕砥?SCLC 患者的治療中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究表明，MYC 通過不依賴mTOR 的旁路途徑直接激活 eIF4E，MYC 和 eIF4E 的升高降低了 SCLC 細(xì)胞對依維莫司的敏感性，參與 SCLC 細(xì)胞對依維莫司的耐藥[44]。這些研究結(jié)果表明，評估 eIF4E 表達(dá)水平有助于評估 mTOR 抑制劑的耐藥性，而控制MYC-eIF4E 軸是 SCLC 中mTOR 抑制的一種有前途的治療策略。

4 eIF4E 的靶向治療策略

鑒于許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) eIF4E 在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)及活性異常增高，且 eIF4E 是許多關(guān)鍵通路的匯合點，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等起重要作用，因此，eIF4E 是腫瘤靶向治療的關(guān)鍵靶點。但是，目前針對 eIF4E 的靶向治療仍處于早期階段，需要更多學(xué)者通過 eIF4E 的不同作用機制，研發(fā)出更具針對性的靶向藥物。

4.1 抑制 PI3K/Akt/mTOR 調(diào)控通路

4EBP 可通過與 eIF4G 競爭性結(jié)合 eIF4E 結(jié)合位點，從而阻斷 eIF4F 的組裝，進(jìn)而限制了帽依賴的翻譯起始過程。當(dāng) 4EBP 被磷酸化后，其與 eIF4E 的結(jié)合力大大減弱，釋放 eIF4E，進(jìn)而促進(jìn) eIF4F 的組裝和翻譯起始[45-46]。4EBP 通過 PI3K/Akt/mTOR 調(diào)控通路使其發(fā)生磷酸化，因此可利用 mTOR 抑制劑來阻斷 4EBP 磷酸化。

mTOR 的機制靶點是一種高度進(jìn)化保守的絲氨酸蘇氨酸激酶，它控制著數(shù)量驚人的關(guān)鍵細(xì)胞過程，包括蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長和增殖、脂質(zhì)代謝、線粒體功能、自噬和細(xì)胞骨架組織[47-49]。mTOR 抑制劑如雷帕霉素等能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長[50]。雷帕霉素作用腎癌細(xì)胞不同時間后，mTOR、p-4EBP 表達(dá)明顯降低（P＜ 0.05），而磷酸化 eIF4E和 Akt 表達(dá)明顯升高（P＜ 0.05），說明作為 mTOR 抑制劑的雷帕霉素可以促進(jìn) eIF4E 的磷酸化[51]。

4.2 抑制 eIF4E 的磷酸化

eIF4E 通過 MAPK/MNK 調(diào)控通路使其活化成為p-eIF4E，促進(jìn)細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化。因此，MNK 抑制劑是腫瘤靶向治療的有效方法之一。其中包括 CGP57380[52]、尾孢霉胺[53]和 5-(2-(苯氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2(3H)-酮衍生物[54]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CGP57380 在多發(fā)性骨髓瘤動物模型具有較好的抗腫瘤活性[55]。CGP57380 聯(lián)合 mTOR 抑制劑在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[56]和非小細(xì)胞肺癌[57]中能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長，對腫瘤的治療效果更好，能有效減弱 mTOR抑制劑導(dǎo)致的 eIF4E 磷酸化。用有效的 MNK1/2 降解劑VNLG-152R 靶向 MNK-eIF4E/mTORC1 信號傳導(dǎo)是一種新的治療策略，可用于治療原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者[58]。

4.3 抑制 eIF4E 的表達(dá)

許多臨床前研究表明，使用 RNA 干擾或反義技術(shù)下調(diào)eIF4E 可在癌細(xì)胞中產(chǎn)生抗腫瘤作用，使細(xì)胞毒性和抗侵襲活性以及對化療藥物的敏感性增加[59-62]。

Graff 等[63]首次嘗試開發(fā)了一種針對 eIF4E 的反義寡核苷酸（ASO），該寡核苷酸優(yōu)先抑制 eIF4E-敏感 mRNAs編碼蛋白（如 VEGF、cyclin D1、survivin、c-Myc 和Bcl2）在培養(yǎng)細(xì)胞中的翻譯。更重要的是，靜脈注射 ASO 選擇性地降低了人類腫瘤異種移植物中 eIF4E 的表達(dá)，并顯著抑制了腫瘤生長。

4.4 抑制 eIF4E 與 mRNA 的 5' 端 m7GpppN 帽子結(jié)合

eIF4E 與 mRNA 的 5' 端 m7GpppN 帽子結(jié)合是控制翻譯起始的限速步驟，因此是藥物發(fā)現(xiàn)的一個有吸引力的靶點。

相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，7-芐基鳥苷一磷酸（7Bn-GMP）是eIF4E 帽結(jié)合的有效拮抗劑[64]。但是，7Bn-GMP 不具有細(xì)胞滲透性。而后發(fā)現(xiàn) 4Ei-1 是細(xì)胞可滲透的，并且可轉(zhuǎn)化為 7Bn-GMP，從而拮抗 eIF4E 帽結(jié)合和啟動 eIF4E 蛋白酶體降解來抑制 eIF4E-帽結(jié)合引起的翻譯啟動，并對肺癌和乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)增敏。在間皮瘤中，4Ei-1 有效地減少了集落形成，抑制了體外 cap 介導(dǎo)的復(fù)合物形成，減少了細(xì)胞增殖，并使細(xì)胞對培美曲塞敏感[65]。

4.5 抑制 eIF4F 的組裝

上文已述，eIF4E 在與 mRNA 5′ 端 m7GpppN 帽子結(jié)構(gòu)特異性地結(jié)合后，與 eIF4G、eIF4A 共同構(gòu)成 eIF4F 復(fù)合物，參與調(diào)控翻譯的啟動位點和定位過程。因此，另一類有前途的抑制劑包括阻止 eIF4E-eIF4G 相互作用的化合物。

Papadopoulos 等[66]研究發(fā)現(xiàn)，4EGI-1 與 eIF4E 的一個遠(yuǎn)離 eIF4E-eIF4G 界面的區(qū)域結(jié)合，并誘導(dǎo)兩個亞單位之間的相互作用的變構(gòu)抑制。除了防止 eIF4G-eIF4E 相互作用外，4EGI-1 還穩(wěn)定了 4EBP 與 eIF4E 的結(jié)合，從而加劇了 4E-SE mRNA 的翻譯抑制。目前開發(fā)了新的 4EGI-1類似物，其與 eIF4E 的結(jié)合親和力提高，對 eIF4E-eIF4G相互作用的抑制作用更強，未來的研究將確定這些類似物是否也具有更強的抗腫瘤活性和選擇性[67]。

5 小結(jié)

目前普遍認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是一個多因素、多階段、多基因變異積累及作用的復(fù)雜過程。繼 1990年首次發(fā)現(xiàn) eIF4E在腫瘤中的作用后，許多學(xué)者相繼發(fā)現(xiàn) eIF4E 作為腫瘤的癌基因在腫瘤治療耐受的分子機制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。未來希望在以 eIF4E 為靶點的腫瘤治療耐受的研究領(lǐng)域有進(jìn)一步發(fā)展，有助于改善患者的臨床結(jié)局。