林帝 范立新 劉鵬 袁源

胸骨正中切口術(shù)后易出現(xiàn)切口感染或難愈合、不愈合(簡(jiǎn)稱難愈合)，雖發(fā)生率不高，但死亡率極高，可以達(dá)到19%～29%[1]。手術(shù)切口難愈合是心臟外科術(shù)后非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，即使改進(jìn)手術(shù)方式以及預(yù)防性使用抗生素，其發(fā)病率仍無(wú)明顯下降[2]。切口難愈合危險(xiǎn)因素大致分為病人相關(guān)、術(shù)中及術(shù)后因素，包括女性、高齡、肥胖、糖尿病等[3]。切口難愈合在冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)聯(lián)合瓣膜手術(shù)后發(fā)生率最高[4]。有研究已確定切口難愈合的危險(xiǎn)因素，但關(guān)于切口難愈合的重要危險(xiǎn)因素目前尚未達(dá)成共識(shí)，尤其是對(duì)手術(shù)方式之間的危險(xiǎn)因素還缺乏研究數(shù)據(jù)。當(dāng)前的大部分研究均基于邏輯回歸分析，其結(jié)果呈現(xiàn)也缺乏直觀可視化效果。本研究采用多中心病例數(shù)據(jù)，分析胸骨切口難愈合的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

回顧性分析2016年1月～2022年1月于海南三亞市人民醫(yī)院以及新疆軍區(qū)總醫(yī)院進(jìn)行胸骨正中切開(kāi)術(shù)病人的臨床。病歷信息主要包括ID、性別、年齡、BMI、輸血次數(shù)、住院時(shí)間、病危時(shí)間、入院時(shí)間，以及糖尿病、高血壓、高血脂、心梗、腎功能衰竭、心絞痛、LncRNA FOXD2-AS1的表達(dá)水平、COPD、肺動(dòng)脈高壓、腦血管疾病、房顫、心肌病、心功能衰竭、低蛋白血癥、周圍血管疾病等并發(fā)癥情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)診斷為風(fēng)心病并行經(jīng)胸骨正中開(kāi)胸置換瓣膜；(3)胸骨切開(kāi)術(shù)后隨訪至少8天。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后8天內(nèi)死亡；病歷資料缺失，病案記錄明顯有誤；胸骨切口難愈合的標(biāo)準(zhǔn)參考臨床難愈合創(chuàng)面的診斷，即術(shù)后30天胸骨切口尚未愈合或完全愈合。本研究經(jīng)過(guò)三亞市人民醫(yī)院及新疆軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

將所有病例資料依據(jù)切口結(jié)局劃分為觀察組(切口難愈合組)和對(duì)照組(切口正常愈合組)。觀察組和對(duì)照組之間單因素Logistic回歸篩選出有差異的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸，篩選出獨(dú)立的影響因素。利用R語(yǔ)言中rms包，將多因素Logistic回歸篩選出的因素構(gòu)建列線圖；采用Bootstrap法對(duì)數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行數(shù)據(jù)的內(nèi)部驗(yàn)證,其后采用pROC程序包繪制ROC曲線，計(jì)算ROC線下面積。采用nricens函數(shù)，繪制校準(zhǔn)圖，行Hosmer-Lemeshow test檢驗(yàn)。采用rmda函數(shù)繪制決策曲線，探究模型的臨床有效性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

1.一般資料：在546例病例中，發(fā)生難愈合39例(7.14%)。見(jiàn)表1。

2.難愈合的單因素及多因素分析結(jié)果：?jiǎn)巫兞縇ogistic回歸分析共納入15個(gè)變量，篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量，進(jìn)一步多變量Logistic回歸分析，見(jiàn)表2。單變量Logistic回歸分析顯示，年齡、BMI、肥胖(BMI≥30Kg/m2)、LncRNA FOXD2-AS1的高表達(dá)、肺動(dòng)脈高壓及血栓具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)?？紤]肥胖與BMI具有因素之間的相關(guān)性，將除肥胖外的另外共5個(gè)變量納入多因素Logistic分析。最終結(jié)果采用R語(yǔ)言繪制森林圖，見(jiàn)圖1。最終BMI、LncRNA FOXD2-AS1的高表達(dá)、年齡以及肺動(dòng)脈高壓，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，BMI(OR=1.801，95%Cl：1.467～2.212)和LncRNA FOXD2-AS1的高表達(dá)(OR=9.666，95%Cl：1.749～53.417)OR值均>1，是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

3.開(kāi)胸術(shù)后切口難愈合預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證：胸骨切口愈合的影響因素包括BMI、LncRNA FOXD2-AS1高表達(dá)、肺動(dòng)脈高壓以及年齡，其中BMI及LncRNA FOXD2-AS1高表達(dá)OR值大于1，屬于危險(xiǎn)因素。為了更好的得到預(yù)測(cè)模型，將BMI及LncRNA FOXD2-AS1高表達(dá)兩個(gè)危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型一，將所有影響因素(BMI、LncRNA FOXD2-AS1高表達(dá)、肺動(dòng)脈高壓以及年齡)構(gòu)建模型二，綜合分析兩個(gè)模型的預(yù)測(cè)能力。采用R軟件繪制了兩模型的列線圖，見(jiàn)圖2。該列線圖可較好的對(duì)切口難愈合進(jìn)行一定預(yù)測(cè)。

表1 兩組病人一般資料比較

圖1 多因素Logistic回歸森林圖

表2 Logistic回歸單因素分析

圖2 胸骨切口難愈合的預(yù)測(cè)模型一及預(yù)測(cè)模型二列線圖

進(jìn)一步采用ROC曲線，對(duì)兩個(gè)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，見(jiàn)圖3。分析ROC曲線可以得出模型二的AUC為0.850(95%CI：0.791～0.909)，最佳截點(diǎn)為0.082，此時(shí)對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度為82.1%和76.9%；AUC之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.175 2)。進(jìn)一步采用校準(zhǔn)曲線(Calibration plot)以及Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩個(gè)模型。見(jiàn)圖4。從圖可以看出，預(yù)測(cè)模型二的預(yù)測(cè)曲線偏離標(biāo)準(zhǔn)曲線相對(duì)較小，顯示出了該模型擬合效度好，具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。進(jìn)一步Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示，預(yù)測(cè)模型一與預(yù)測(cè)模型二0.838)均顯示出P>0.05，說(shuō)明兩模型均具有較好的擬合優(yōu)度。我們采用臨床決策曲線來(lái)進(jìn)一步分析比較兩個(gè)模型，見(jiàn)圖5。在最佳截點(diǎn)值附近，預(yù)測(cè)模型二比預(yù)測(cè)模型一均具有更高的凈獲益率。因此，預(yù)測(cè)模型二具有更好的應(yīng)用價(jià)值。

圖3 胸骨切口難愈合預(yù)測(cè)模型一、二的ROC曲線比較

討論

手術(shù)部位感染或造成的愈合困難是所有心臟手術(shù)后可能發(fā)生的并發(fā)癥之一，該并發(fā)癥一旦出現(xiàn)死亡率較高，預(yù)期壽命降低。當(dāng)前大量的文獻(xiàn)已揭示，換瓣手術(shù)后切口愈合困難的發(fā)生率為1%～20%[5]。但關(guān)于預(yù)防與防控目前報(bào)道較少。本研究創(chuàng)新性引入了課題組一直在研究的LncRNA FOXD2-AS1表達(dá)，并進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，為減少開(kāi)胸術(shù)后手術(shù)部位感染或難愈合及危害率提供參考。大部分研究已經(jīng)證實(shí)，開(kāi)胸術(shù)后切口感染或引起的愈合困難與不同的心臟手術(shù)方式例如單純CABG有重要的關(guān)系[6-7]，其結(jié)果顯示在CABG手術(shù)中，糖尿病、肥胖、女性、慢性阻塞性肺病以及手術(shù)時(shí)間大于300分鐘是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[7]。相比CABG較為普遍的研究，在心臟手術(shù)中的換瓣手術(shù)因引起切口愈合困難的發(fā)病率相對(duì)CABG要低，目前報(bào)道相對(duì)較少。此外，LncRNA FOXD2-AS1是一種長(zhǎng)度為2527bp長(zhǎng)鏈非編碼RNA，位于染色體1p33上，在腫瘤以及細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)調(diào)控中起著重要作用。在本研究中，我們系統(tǒng)性回顧并分析了心臟換瓣手術(shù)后發(fā)生感染或切口愈合困難的影響因素，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMI及LncRNA FOXD2-AS1的高表達(dá)是瓣膜手術(shù)后切口難愈合的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而可以看出的是，本研究中的樣本量還相對(duì)較小，對(duì)篩選出的部分影響因素還需要更大樣本的量或多中心的數(shù)據(jù)的支持。

A:預(yù)測(cè)模型一；B:預(yù)測(cè)模型二圖4 模型預(yù)測(cè)能力校準(zhǔn)曲線

圖5 胸骨切口難愈合預(yù)測(cè)模型一、二的決策曲線比較