張新龍，宮玉鎖，，陳國棟，劉建平，張爽，薛永婷，劉同科，黃康

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨密度減少、骨組織微觀結(jié)構(gòu)損壞和強(qiáng)度降低為表現(xiàn)的全身骨骼系統(tǒng)疾病。我國60 歲以上老年人OP 患病率為36%[1]，嚴(yán)重影響中老年人健康和生活質(zhì)量。OP導(dǎo)致的骨折發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，因此，OP的預(yù)防十分重要。中藥保健對(duì)預(yù)防OP有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，增加骨密度是國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局公布的保健食品24 個(gè)功能之一[2]，骨質(zhì)疏松者、中老年人為適用人群。現(xiàn)有增加骨密度的中藥保健品存在一定問題，如沒有中醫(yī)辨證分型及對(duì)應(yīng)功效、中藥配方原料命名不規(guī)范等，不能充分發(fā)揮中藥的優(yōu)勢(shì)。因此，本研究檢索藥智網(wǎng)，獲取防治OP中藥保健品及中成藥的成分、劑型、標(biāo)志性成分含量、適宜使用人群、不適宜人群等信息，對(duì)中藥保健品組方規(guī)律等進(jìn)行歸納總結(jié)分析，為增加骨密度的中藥保健品研發(fā)提供新組方、新思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在藥智網(wǎng)保健食品數(shù)據(jù)庫（https://db.yaozh.com/baojian/），保健功能項(xiàng)中以“增加骨密度”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；在藥智網(wǎng)中成藥數(shù)據(jù)庫（https://db.yaozh.com/chufang），功能主治項(xiàng)以“骨質(zhì)疏松”“骨密度”為關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)。檢索時(shí)間范圍為建庫至2022年2月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①主要成分含中藥原料的口服保健食品和中成藥。②產(chǎn)品詳細(xì)注明配方信息。③功效可單一防治OP，也可兼顧除防治OP外的其他功效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①相同處方、相同劑型的產(chǎn)品；②只有輔料含中藥原料的產(chǎn)品；③配方成分不詳細(xì)的產(chǎn)品。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

分別建立防治OP保健食品、中成藥處方數(shù)據(jù)庫，包含產(chǎn)品基本信息如名稱、劑型、主要成分、功能、適宜人群等。參照2020年版《中華人民共和國藥典》[3]和《中藥學(xué)》[4]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化，如“枸杞”規(guī)范為“枸杞子”。以上過程由2名數(shù)據(jù)加工人員獨(dú)立完成，經(jīng)第3人審核，確認(rèn)無誤后納入數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)分析

將上述規(guī)范后的藥物錄入Excel2016，利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 保健品概況

2.1.1 數(shù)量

獲得國產(chǎn)增加骨密度的保健品694種，組方重復(fù)48種，未公布配方45種，對(duì)剩余601種保健品信息進(jìn)行分析。因配方由主要成分和輔料組成，輔料的中藥成分可能作為產(chǎn)品制作過程的塑形劑、矯味劑等，故統(tǒng)計(jì)時(shí)只統(tǒng)計(jì)主要成分含中藥的保健品。最終統(tǒng)計(jì)主要成分含中藥的保健品有319種，占53.08%。

2.1.2 劑型

319種中藥保健品劑型主要為膠囊（180種），其次為片劑（84種）、粉劑（24種）、顆粒劑（22種）、茶劑（1種）、丸劑（1種）等。

2.1.3 保健功能

319種中藥保健品功能只涉及增加骨密度的有249種，兼有其他保健功能的有70種，包括調(diào)節(jié)免疫42種、延緩衰老10種、改善睡眠8種、美容（祛黃褐斑）3種、調(diào)節(jié)血脂2種、改善營養(yǎng)性貧血2種等。

2.1.4 適宜人群與不適宜人群

增加骨密度功能的適宜人群為“中老年人”“缺鈣”“OP患者”。319種中藥保健品未注明不適宜人群的10種，無不適宜人群的33種，不適宜人群中兒童及孕產(chǎn)婦占比最大，為79.62%（254種），婦科腫瘤患者及有婦科腫瘤家族史者占15.36%（49種），慢性腹瀉患者占0.6%（2種）。

2.1.5 化學(xué)成分

601種成分公開的保健品中，常見的7種成分分別是碳酸鈣（342種）、硫酸軟骨素（210種）、氨基葡萄糖鹽酸鹽（173種）、維生素D（168種）、酪蛋白磷酸肽（138種）、膠原蛋白（98種）、大豆異黃酮（88種）。

2.1.6 用藥頻次

319種中藥保健品共包含中藥89味，累計(jì)使用頻次754次。使用頻次≥20的中藥有8味，共使用390次，占51.72%，分別為淫羊藿（94次）、骨碎補(bǔ)（86次）、大豆（48次）、杜仲（40次）、珍珠（37次）、葛根（36次）、補(bǔ)骨脂（27次）、枸杞子（22次）。

2.1.7 性味歸經(jīng)

89味中藥藥性頻次分別為溫（384次）、平（210次）、寒（101次）、涼（58次）、熱（1次）；藥味為甘（542次）、辛（204次）、苦（200次）、咸（75次）、酸（48 次）、澀（20 次），分別歸腎經(jīng)（476 次）、肝經(jīng)（461次）、脾經(jīng)（269次）、肺經(jīng)（196次）、心經(jīng)（192次）、胃經(jīng)（114次）、大腸經(jīng)（102次）、膽經(jīng)（21次）、心包經(jīng)（2次）、膀胱經(jīng)（1次）。

2.1.8 中藥保健品關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)≥10，對(duì)319種中藥保健品涉及的89味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到10個(gè)藥物組合，結(jié)果見表1。

表1 89種增加骨密度中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度個(gè)數(shù)≥10）

2.2 中成藥概況

2.2.1 組方情況

共獲得防治OP中成藥信息22條，去除重復(fù)信息1條，最終得到21種防治OP中成藥。21種中成藥劑型分別為膠囊12種、顆粒劑4種、片劑2種、口服液1種、合劑1種、散劑1種。

2.2.2 功效與證型

21種中成藥功效按出現(xiàn)頻次由高到低依次為補(bǔ)腎強(qiáng)（壯、?。┕?7次、止痛15次、滋補(bǔ)肝腎（養(yǎng)肝補(bǔ)腎）9次、補(bǔ)腎活血7次、活血通絡(luò)（化瘀）5次、補(bǔ)腎益氣2次、祛風(fēng)除濕2次、補(bǔ)腎益精1次、消腫止痛1次。涉及證型5個(gè)，分別是肝腎不足9次、腎虛（陰虛、陽虛）5次、瘀血阻絡(luò)5次、氣血不足2次、風(fēng)寒濕痹2次。

2.2.3 用藥頻次及藥性

防治OP的中成藥共包含中藥64味，累計(jì)使用141次。使用頻次≥5 的中藥有6 味，分別為淫羊藿（12次）、熟地黃（7次）、骨碎補(bǔ)（7次）、續(xù)斷（6次）、牡蠣（5次）、補(bǔ)骨脂（5次）；藥性為溫性（71次）、平性（32次）、寒性（31次）、涼性（4次），藥味為甘（76次）、苦（60次）、辛（47次）、咸（12次）、酸（9次）、澀（4次）；歸經(jīng)為肝經(jīng)（102次）、腎經(jīng)（89經(jīng)）、脾經(jīng)（38次）、心經(jīng)（26次）、肺經(jīng)（25次）、胃經(jīng)（15次）、大腸經(jīng)（5次）、膀胱經(jīng)（4次）、心包經(jīng)（4次）。

2.2.4 中成藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)21種中成藥所含的64味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)≥5，置信度≥0.7，得到熟地黃-淫羊藿、續(xù)斷-淫羊藿2 個(gè)藥物組合，置信度分別為0.714 28、0.833 33。

3 討論

3.1 現(xiàn)狀分析

OP主要由骨代謝異常引起，開始階段無明顯癥狀，隨著病情變化，患者易出現(xiàn)乏力、腰背疼痛，并逐漸發(fā)展為全身骨骼疼痛，易發(fā)生骨折，出現(xiàn)駝背等脊柱變形情況[5]，嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量。《難經(jīng)》有關(guān)于“骨痿”的記載，“五損損于骨，骨痿不能起于床……骨痿不能起于床者死”，可見OP危害不可小覷。截至2022年2月，我國現(xiàn)有319種具有增加骨密度功能的中藥保健品和21種防治OP的口服中成藥。在保健品數(shù)據(jù)庫中增加骨密度的保健品只占2.504%，且主要成分含中藥的更少，可見針對(duì)增加骨密度的保健品數(shù)量極少。原發(fā)性O(shè)P涉及不同中醫(yī)證型，而市面上銷售的含中藥成分的保健品基本無中醫(yī)證型的區(qū)分，在使用保健品時(shí)會(huì)出現(xiàn)不對(duì)證的情況。中藥保健品的優(yōu)點(diǎn)在于安全、無毒副作用、適宜人群廣。本研究分析發(fā)現(xiàn)，增加骨密度中藥保健品劑型以膠囊為主，可能是膠囊可以掩蓋藥物不良?xì)馕叮岣咚幬锓€(wěn)定性，生物利用度較好，服用攜帶方便。保健品功能除增加骨密度外，還兼有調(diào)節(jié)免疫、延緩衰老、改善睡眠功能，可見人體免疫功能、衰老、睡眠質(zhì)量均與骨密度相關(guān)，在OP的產(chǎn)生及發(fā)展過程中，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞介素-17、腫瘤壞死因子-α等發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[6]。所使用中藥藥性偏溫，味多甘、辛，歸經(jīng)與五臟相關(guān)，主要以歸腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)的藥味最多。溫性藥能升補(bǔ)陽氣，增強(qiáng)人體機(jī)能，活血通絡(luò)，減輕OP患者的疼痛，促進(jìn)免疫。甘味藥主治虛證及痛證，使用甘、辛味藥符合滋補(bǔ)臟腑、補(bǔ)益氣血、緩急止痛的治療原則。酸澀之藥主收斂，用量最少，恐留邪而耽誤病情轉(zhuǎn)歸?！夺t(yī)宗金鑒》有“痿病足兮痹病身……始曉虛實(shí)別有因”，可見OP同時(shí)存在“痿”和“痹”，《素問·痿論篇》有“腎氣熱……發(fā)為骨痿”，以及治痿獨(dú)取陽明等諸多中醫(yī)理論認(rèn)為OP發(fā)生、防治與肝、腎、脾三臟有關(guān)。目前防治OP多以肉桂、熟地黃、山藥、黃芪、菟絲子、丹參為君藥，輔以淫羊藿、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂等?！度驑O一病證方論》即有加味四斤丸治療肝腎虧虛所致痿證的記載，方有肉蓯蓉、牛膝、天麻、鹿茸、熟地黃等藥物，與現(xiàn)在防治OP的組方頗為相似。防治OP的中成藥與中藥保健品分析結(jié)果基本一致。

老年人是增加骨密度保健品的主要適宜人群，不適宜人群為孕產(chǎn)婦、兒童及婦科腫瘤患者，主要由于老年人滿足OP發(fā)生條件——骨形成減少，骨吸收增加。防治OP中藥如淫羊藿有一定的性激素樣作用，因此，兒童及激素依賴型腫瘤患者需慎重使用。另外，該類保健品多含溫補(bǔ)類藥物，兒童屬于至陽之體，不宜服溫補(bǔ)之品，且溫補(bǔ)之品易使激素分泌紊亂，導(dǎo)致兒童性早熟；孕產(chǎn)婦不宜使用藥品，易致體內(nèi)激素紊亂，導(dǎo)致嬰兒上火、便秘。中藥保健品常見成分包括碳酸鈣、硫酸軟骨素、氨基葡萄糖鹽酸鹽、維生素D、酪蛋白磷酸肽、膠原蛋白、大豆異黃酮，以上是構(gòu)成骨骼的主要成分，也是中老年人普遍流失的成分。但上述成分也有一定不良反應(yīng)，如大豆異黃酮具有雌激素樣作用[7]，可引起早熟、流產(chǎn)等生殖毒性，在發(fā)揮抗癌、抗OP等有益作用的同時(shí)，會(huì)影響雄性動(dòng)物的內(nèi)分泌系統(tǒng)，并產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性病理變化[8]。所以保健品的研發(fā)及制作過程要嚴(yán)格控制成分含量，產(chǎn)品說明書應(yīng)詳細(xì)、準(zhǔn)確說明不適宜人群。

3.2 數(shù)據(jù)挖掘

通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的無監(jiān)督熵層次聚類對(duì)防治OP的319種中藥保健品和21種中成藥組方進(jìn)行分析。方中淫羊藿、杜仲、大豆、葛根、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、枸杞子等經(jīng)現(xiàn)代研究顯示均具有防治OP作用。淫羊藿提取物可抑制破骨細(xì)胞分化[9-10]；骨碎補(bǔ)提取物能通過上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 mRNA表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[11]；大豆提取物可通過調(diào)節(jié)腸道菌群增加骨密度[12]；杜仲能通過調(diào)節(jié)AGE-RAGE、Notch等信號(hào)通路防治OP發(fā)展[13-14]；葛根提取物可提高雌激素水平、調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而增加骨密度[15]；補(bǔ)骨脂提取物通過調(diào)控AP-1和AKT通路增加骨密度[16]；枸杞子中槲皮素可以通過調(diào)節(jié)骨保護(hù)素等抑制破骨細(xì)胞形成[17]。

4 結(jié)語

隨著社會(huì)發(fā)展，我國人口老齡化程度日益嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松發(fā)病率逐漸升高，OP的預(yù)防大于治療，而現(xiàn)有增加骨密度的保健品已經(jīng)無法滿足人們需求，需要加大研發(fā)力度，引入中醫(yī)辨證論治思維，研發(fā)出更精準(zhǔn)、更有效、更惠民的防止OP中成藥及保健產(chǎn)品。