楊明昊， 唐建勛， 胡利剛， 姚小瓊， 蔡黃權(quán)， 唐景峰

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)治療的關(guān)鍵是縮短發(fā)病至血管再通時間(time from ictus to revascularization，TIR)和盡可能充分復(fù)流。然而，即便當前的取栓技術(shù)已經(jīng)實現(xiàn)了70%以上的血管再通率，但患者臨床良好預(yù)后的比例仍不足50%[1]，即所謂的“50%障礙”[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，盡管發(fā)病時間超過了6 h“時間窗”，但經(jīng)過影像篩選的患者中仍有45%～49%能夠從機械取栓術(shù)中獲益[3-4]?？梢妴渭兓凇皶r間窗”來篩選患者已不能滿足當前機械取栓術(shù)的需要。側(cè)支循環(huán)已被證明是影響AIS患者預(yù)后的重要因素[5-8]，充分的側(cè)支代償可以延緩甚至限制核心梗死灶的擴大，降低術(shù)后“無效再通”的概率，成為機械取栓術(shù)中重要的參考指標。然而，全面而準確地評估腦側(cè)支循環(huán)仍然是一項挑戰(zhàn)，目前尚缺乏一套可靠而有效的側(cè)支循環(huán)評價工具[2，9]。毛細血管指數(shù)評分(Capillary Index Score,CIS)是最近提出的一種量化評估AIS患者側(cè)支循環(huán)的方法[10-11]，可反映缺血區(qū)域是否存在可逆性損傷的腦組織，與機械取栓術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，因而有望成為血管內(nèi)治療的篩選工具。本研究旨在分析術(shù)前CIS在前循環(huán)大血管閉塞(large vessel occlusion，LVO)機械取栓術(shù)患者篩選中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2021年7月桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腦卒中中心收治并接受機械取栓術(shù)的106例急性前循環(huán)LVO患者的臨床資料，其中男71例，女35例，年齡(60.99±11.71)歲，入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分[20.00(16.00，25.00)]分，TIR[342.00(278.75，407.00)]min。收集其基線資料、手術(shù)過程及術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸等信息。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)術(shù)前CT血管造影(CT angiography，CTA)或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)證實頸內(nèi)動脈(internal carotid artery,ICA)或大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)閉塞；(3)發(fā)病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分<2分；(4)發(fā)病至入院時間<6 h，TIR≤8 h。排除標準：(1)單純MCA上干或下干閉塞；(2)影像資料不全或側(cè)支代償無法評估；(3)隨訪資料不全；(4)不符合Al-Ali等[10-11]對缺血區(qū)域的定義；(5)兩側(cè)ICA或MCA同時急性閉塞；(6)入院時合并嚴重心、肝、腎功能不全。本研究獲桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批(Qjyt-2018003)，患者或其家屬均知情同意參與。

1.2評價標準和定義 采用NIHSS評分評估卒中嚴重程度[12]?；贑T平掃的阿爾伯塔卒中項目早期CT評分(Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS)評價早期腦組織缺血范圍[13]。采用改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分級評價術(shù)后血管再通情況，≥2b級為成功再通[14]。以術(shù)后90 d mRS評分評價預(yù)后結(jié)局，mRS≤2分為預(yù)后良好，mRS>2分為預(yù)后不良[15]。術(shù)后惡性腦水腫定義[16]：(1)≥50%的MCA供血區(qū)低密度改變并伴有溝回消失、側(cè)腦室受壓；(2)透明隔或松果體等中線結(jié)構(gòu)移位≥5 mm，并伴有基底池消失。

1.3CIS方法 CIS是一種通過血管造影半定量評估閉塞動脈下游MCA供血區(qū)域嚴重低灌注區(qū)的方法，其計算是在機械取栓術(shù)前。造影導(dǎo)管分別進入雙側(cè)ICA和優(yōu)勢側(cè)椎動脈行標準正位造影，曝光至靜脈竇顯影晚期，在冠狀位將MCA供血區(qū)域均分為3個扇形區(qū)，以某個扇形區(qū)出現(xiàn)毛細血管充盈記1分，無毛細血管充盈記0分，3個區(qū)域得分的總和即為CIS。見圖1?？偡?～1分定義為CIS不良(poor CIS,pCIS)；2～3分定義為CIS良好(favorable CIS,fCIS)[10]。本研究中，該評分由2名具有豐富臨床經(jīng)驗的神經(jīng)介入的醫(yī)師以盲法進行評定，如判定有分歧則由另一名高年資神經(jīng)介入醫(yī)師進行裁定。

以大腦中動脈供血區(qū)為例，大腦前動脈的供血區(qū)也一并展示。缺血區(qū)等分為3個區(qū)；若一個區(qū)域表現(xiàn)出毛細血管充盈，則記為1分；如果沒有毛細血管充盈，則記為0分。CIS即為這三個分區(qū)計分的總和。?右側(cè)大腦中動脈區(qū)域毛細血管完全充盈，CIS=3分；?右側(cè)大腦中動脈區(qū)域毛細血管部分充盈，CIS=1分；?左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)毛細血管完全沒有充盈，CIS=0分

1.4手術(shù)方法 入院時符合靜脈溶栓條件的患者給予阿替普酶或尿激酶，機械取栓滿足《中國急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》[17]的適應(yīng)證，若患者配合度欠佳則給予插管全麻，術(shù)中采用Sofia Plus導(dǎo)管(美國MicroVention公司)直接抽吸，或以中間導(dǎo)管配合取栓支架[Solitaire(美國Medtronic公司)或Trevo(美國Stryker公司)]取栓。若病變血管再通失敗，則采取球囊擴張、支架釋放、導(dǎo)管內(nèi)給予替羅非班等補救措施。

1.5觀察指標 主要指標為機械取栓術(shù)后90 d預(yù)后不良(mRS>2分)，次要指標為術(shù)后惡性腦水腫、90 d內(nèi)病死率、72 h癥狀性腦出血[18]。

2 結(jié)果

2.1106例患者機械取栓術(shù)治療效果 97例(91.51%)獲得mTICI 2b/3級再通。術(shù)后90 d，62例(58.49%)預(yù)后不良(mRS>2分)，36例(33.96%)出現(xiàn)惡性腦水腫，29例(27.36%)死亡。

2.2pCIS組和fCIS組臨床資料比較 106例中，pCIS者44例(pCIS組)，fCIS者62例(fCIS組)。pCIS組合并高血壓、冠心病的人數(shù)比例小于fCIS組，ASPECTS低于fCIS組，入院時NIHSS評分高于fCIS組，術(shù)中采取補救措施的比例大于fCIS組，術(shù)后惡性腦水腫發(fā)生率以及術(shù)后90 d預(yù)后不良率和病死率均較fCIS組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 pCIS組和fCIS組臨床資料比較

2.3影響患者預(yù)后結(jié)局的單因素分析結(jié)果 以患者取栓術(shù)后90 d的mRS評分情況將其分為預(yù)后不良組(mRS>2分，n=62)和預(yù)后良好組(mRS≤2分，n=44)。比較結(jié)果顯示，預(yù)后不良組合并房顫/心臟瓣膜病的人數(shù)比例大于預(yù)后良好組，入院時NIHSS評分高于預(yù)后良好組，pCIS者人數(shù)比例較預(yù)后良好組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 影響患者預(yù)后結(jié)局的單因素分析結(jié)果

2.4影響患者預(yù)后結(jié)局的二元logistic回歸分析結(jié)果 將表2中有P<0.100的指標作為自變量。以患者取栓術(shù)后90 d的mRS評分情況(mRS≤2分=0，mRS>2分=1)作為因變量時，二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，入院時NIHSS評分高[OR(95%CI)=1.214(1.102，1.338)]以及pCIS[OR(95%CI)=4.924(1.780，13.620)]是患者預(yù)后不良的危險因素(P<0.05)。當以患者術(shù)后發(fā)生惡性腦水腫情況(未發(fā)生惡性腦水腫=0，發(fā)生惡性腦水腫=1)為因變量時，二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，pCIS[OR(95%CI)=21.670(6.593，71.226)]、mTICI分級為0～2a級[OR(95%CI)=50.334(3.865，655.525)]以及TIR>4.5 h[OR(95%CI)=5.557(1.392，22.180)]是患者術(shù)后發(fā)生惡性腦水腫的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響患者預(yù)后結(jié)局的二元logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1機械取栓的關(guān)鍵是搶在缺血腦組織發(fā)生不可逆損傷之前恢復(fù)血液供應(yīng)，局部腦血流(regional cerebral blood flow,rCBF)值則反映了腦組織耐受缺血的時間，且高度依賴于側(cè)支循環(huán)[19-21]，側(cè)支代償越差，留給醫(yī)師搶救的時間窗就越短。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，當rCBF值低至10 ml/(100 g·min)時，挽救缺血腦組織的時間窗不足1 h[19]。然而，腦組織側(cè)支循環(huán)的形成及有效代償能力因人而異，每位患者因其側(cè)支代償程度的差異而有其特定的“再灌注時間窗”，若單純以發(fā)病時間來篩選患者，可能會導(dǎo)致“無效再通”甚至“有害再通”，也可能使一些能夠從手術(shù)中獲益的患者被排除。因此，全面而準確地評估側(cè)支循環(huán)是臨床決策和判斷預(yù)后的基礎(chǔ)。但是，目前臨床尚無統(tǒng)一的側(cè)支循環(huán)評估體系，各種評估量表的預(yù)測價值、信度、效度仍需進一步驗證[9]。美國介入和治療放射神經(jīng)學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology,ASITN/SIR)評估系統(tǒng)是目前應(yīng)用最為廣泛的、基于DSA檢查的側(cè)支循環(huán)評估系統(tǒng)[22]。但其分級標準較為主觀，不同觀察者所得出的結(jié)果可能不一致[23]。CIS則是近年來提出的一種基于腦血管造影半定量評估缺血區(qū)域毛細血管充盈程度的方法[10]，其分級標準相對客觀和精確，操作簡單易行，因而有望成為篩選機械取栓患者的工具。本研究結(jié)果證實pCIS是前循環(huán)LVO患者取栓治療不良預(yù)后和發(fā)生惡性腦水腫的獨立危險因素。

3.2毛細血管充盈是存在可挽救腦組織(缺血半暗帶)的標志，充盈消失則提示不可逆性缺血損傷(核心梗死灶)，旨在量化評價毛細血管充盈狀態(tài)的CIS可快速、有效地篩選出能從血管再通治療中獲益的患者[24]。有研究顯示，fCIS且血流完全再通的患者預(yù)后良好率高[11]；也有幾項研究提示CIS是取栓后臨床轉(zhuǎn)歸的獨立預(yù)測因子[24-26]。Labeyrie等[27]的研究則顯示，fCIS且mTICI>2a級的患者預(yù)后良好率達68%，pCIS且mTICI>2a級的患者預(yù)后不良率達73%。本研究結(jié)果與上述文獻報道結(jié)果相似，但不同的是：(1)在以往研究的基礎(chǔ)上著重探討pCIS與取栓后預(yù)后不良的關(guān)聯(lián)性。(2)采用更嚴格的進入、排除標準，單純M2段閉塞及TIR>8 h的患者均被剔除。(3)筆者還分析了pCIS與術(shù)后惡性腦水腫的關(guān)聯(lián)性。Huang等[28]基于一套早期的側(cè)支評價方法也證實了較差的側(cè)支循環(huán)是取栓再通后發(fā)生惡性腦水腫的危險因素，而惡性腦水腫被認為是術(shù)后危及生命的最主要因素，患者病死率高達80%[29]。(4)本研究納入患者的再通率更高，fCIS組和pCIS組的成功再通率分別為93.55%和88.64%，究其原因，可能得益于部分病例采用了直接抽吸技術(shù)。

3.3本研究結(jié)果顯示，pCIS組預(yù)后不良率81.82%，惡性腦水腫的比例為63.64%，術(shù)后90 d病死率為43.18%，pCIS為取栓后預(yù)后不良和發(fā)生惡性腦水腫的獨立危險因素，提示CIS不良的前循環(huán)LVO患者不宜行機械取栓術(shù)。但是，對于這一結(jié)論仍應(yīng)謹慎，因為pCIS組中仍有18.18%的患者可以獲得良好預(yù)后，這部分患者若接受藥物保守治療預(yù)計不會獲益，然而目前尚缺乏針對這部分側(cè)支代償較差患者的對照研究。建議未來的研究可以從兩個方面著手：一是在pCIS組中進一步篩選出能夠從機械取栓術(shù)中獲益的患者；二是明確CIS與術(shù)前影像學(xué)上的“錯配比”或灌注成像的對應(yīng)關(guān)系。

3.4本研究還發(fā)現(xiàn)，pCIS組合并高血壓、冠心病的人數(shù)比例較低，合并房顫或心臟瓣膜病的人數(shù)比例較高，入院時卒中嚴重程度較重(入院時NIHSS評分更高、ASPECTS更低)。分析其機制可能為：側(cè)支循環(huán)血管的產(chǎn)生遵循負反饋機制，當顱內(nèi)血管發(fā)生硬化、狹窄甚至閉塞時，腦組織釋放強烈的缺血、缺氧信號，腦內(nèi)多巴胺等血管活性受體活躍，促進側(cè)支血管舒縮及新生血管來進行自我保護[14，30]，以保證腦功能的維持，但這一過程需要較長時間。因此，大動脈粥樣硬化型卒中由于其長期供血不足，側(cè)支代償建立較早且相對完善，當血管完全閉塞時患者癥狀相對較輕，早期核心梗死灶較小，故入院時NIHSS評分偏低，ASPECTS評分偏高。而心源性卒中多為栓子脫落導(dǎo)致血管突然閉塞，側(cè)支循環(huán)不能及時建立，因而入院時病情較重。遺憾的是，本研究因資料不全而未能進行急性卒中治療低分子肝素試驗(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST)病因分型，只對危險因素進行了分析。段振暉等[26]的研究亦顯示，pCIS患者的基線NIHSS評分更高、ASPECTS評分更低，合并房顫的患者比例較高，與本研究結(jié)果相似。

3.5本研究尚存在以下局限：(1)本研究為單中心回顧性分析，可能存在患者的選擇偏倚，需要進一步開展多中心前瞻性研究；(2)不同側(cè)支代償程度的患者耐受缺血的時間不同，且樣本量較少，未能就TIR亞組進行分析；(3)不能排除一些未收集或無法測量的患者特征，如家庭經(jīng)濟條件、治療依從性、康復(fù)訓(xùn)練過程等潛在的混雜因素，可能影響CIS與臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，pCIS的前循環(huán)LVO患者機械取栓術(shù)后預(yù)后差，發(fā)生惡性腦水腫的風險高，應(yīng)慎重考慮行機械取栓術(shù)。