邱前輝， 陳海鈴， 崔 毅， 劉遺斌， 高俊瀟， 朱振潮

鼻咽癌是我國(guó)南方最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前放療是鼻咽癌無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)的首選治療方法[1]。但伴隨而來(lái)的是各種并發(fā)癥，其中顱底放射性組織壞死是鼻咽癌放療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，總發(fā)病率為10.1%[2-3]，潛伏期平均為放療后7年，單程放療者發(fā)生顱底放射性骨壞死的潛伏期為3～15年，而再次放療者潛伏期縮短至7月～2年[4]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命[5]。截至目前，治療方法從藥物、高壓氧、鼻咽清創(chuàng)術(shù)，發(fā)展到內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路手術(shù)清除顱底壞死骨[6]。基于目前本病內(nèi)鏡手術(shù)治療的不確定性，我們?cè)噲D找到可以預(yù)測(cè)預(yù)后、評(píng)估手術(shù)操作難度和風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)方法。鑒此，本研究回顧分析100例手術(shù)患者的相關(guān)臨床資料，根據(jù)患者病變部位的影像資料、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)效果對(duì)放射性組織壞死提出了初步分級(jí)建議，并提出了治療和修復(fù)的要點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 篩選了2017年1月至2020年1月南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院收治的臨床資料齊全的100例手術(shù)患者，均為鼻咽癌放療后顱底組織壞死確診者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有鼻咽癌放療史；(2)主訴頭痛、頭暈、鼻臭、鼻出血等癥狀；(3)有1個(gè)月內(nèi)的鼻內(nèi)鏡和(或)鼻咽纖維鏡資料，內(nèi)鏡檢查可見(jiàn)鼻咽顱底表面壞死軟組織；(4)具有術(shù)前詳細(xì)的鼻咽顱底CT和(或)MRI影像資料；(5)由筆者主刀行內(nèi)鏡鼻咽壞死清除術(shù)以避免手術(shù)技能造成的差異性。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)合并鼻咽癌復(fù)發(fā)患者。具體臨床資料見(jiàn)表1。

表1 100例患者臨床資料

續(xù)表1

1.2評(píng)估方法 (1)術(shù)前：每位患者均接受病史(包括年齡、性別、病程、放療次數(shù))的基線評(píng)估，所有患者在入院時(shí)進(jìn)行薄層CT平掃、三維重建及頭頸部血管造影(computed tomography angiography,CTA)。對(duì)納入患者進(jìn)行顱底解剖部位的影像判斷，并且采用CT三維重建選擇平行于顱底平面的最大面積測(cè)量。(2)術(shù)后：復(fù)查薄層CT平掃，必要時(shí)進(jìn)行磁共振檢查進(jìn)一步驗(yàn)證診斷結(jié)果，術(shù)后行內(nèi)鏡檢查黏膜瓣的存活情況，將術(shù)后黏膜瓣存活、內(nèi)鏡和CT提示術(shù)腔無(wú)病變殘留或進(jìn)展定義為手術(shù)成功。術(shù)后發(fā)生臨床惡化和(或)緊急指征(如頸內(nèi)動(dòng)脈破裂出血或顱內(nèi)感染)，根據(jù)相關(guān)的臨床共識(shí)進(jìn)行介入治療或抗感染治療[7-8]。

1.3分級(jí)方法 根據(jù)病變的部位、操作難度、臨床手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，分級(jí)方法見(jiàn)表2。所有CT影像資料輸入ITK-Snap 3.6.0軟件，分別對(duì)水平、冠狀位及矢狀位進(jìn)行標(biāo)注，使病變組織與正常組織分離，通過(guò)軟件處理，形成病變組織的整體三維圖像。Ⅰ～Ⅳ級(jí)顱底組織壞死解剖范圍見(jiàn)圖1。

表2 顱底組織壞死解剖范圍分級(jí)方法

圖1 Ⅰ～Ⅳ級(jí)顱底組織壞死解剖范圍示意圖

1.4手術(shù)處理原則和方式 經(jīng)鼻內(nèi)鏡下盡可能切除顱底放射性壞死骨和軟組織，在保證血供較為豐富的組織創(chuàng)面前提下，進(jìn)行創(chuàng)面及顱底修復(fù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)非正態(tài)分布數(shù)據(jù)進(jìn)行組間比較時(shí)，采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估組間的顯著差異性，并采用logistic單因素、多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1影像學(xué)檢查結(jié)果 通過(guò)擬定的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)劃分，100例患者中Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)26例，Ⅴ級(jí)5例。采用平行于蝶鞍-斜坡-枕骨骨質(zhì)的切面，測(cè)量顱底壞死病灶的最大面積，采取我們前期的研究作為分組依據(jù)[5]。Ⅰ級(jí)病灶最大面積1.02(0.00，2.71)cm2，Ⅱ級(jí)5.46(3.16，8.85)cm2，Ⅲ級(jí)11.59(4.41，21.58)cm2，Ⅳ級(jí)12.07(8.43，18.00)cm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=23.194，P<0.001)，提示分級(jí)越高，病變范圍越大。

2.2放療次數(shù)與手術(shù)成功率的分析結(jié)果 二程放療患者的手術(shù)成功率(45.71%，16/35)顯著低于一程放療(84.62%，55/65)(χ2=16.720，P<0.001)，說(shuō)明輻射累積劑量對(duì)術(shù)后黏膜瓣的存活有影響。

2.3修補(bǔ)黏膜瓣及效果 Ⅰ～Ⅲ級(jí)69例中，有63例修補(bǔ)采用鼻內(nèi)黏膜瓣(包括鼻中隔帶蒂瓣、游離鼻甲黏膜瓣)，6例未使用黏膜瓣修復(fù)；Ⅳ級(jí)26例患者中21例采用鼻內(nèi)黏膜瓣，5例采用顳肌瓣；Ⅴ級(jí)5例患者中4例采用鼻內(nèi)黏膜瓣，1例采用顳肌瓣。比較鼻內(nèi)黏膜瓣(鼻中隔帶蒂瓣和游離鼻甲黏膜瓣)的生長(zhǎng)情況，27例采用游離鼻甲黏膜瓣修復(fù)，成活18例，成功率為66.67%；61例采用鼻中隔帶蒂瓣修復(fù)，成活42例，成功率為68.85%，二者相比較，未發(fā)現(xiàn)有明顯差異(χ2=3.277，P=0.365)。綜合比較Ⅳ、Ⅴ級(jí)患者中鼻內(nèi)黏膜瓣和顳肌瓣二者的生長(zhǎng)情況發(fā)現(xiàn)，顳肌瓣存活率[考慮1例顳肌瓣末端部分壞死，列為不成功，總成活率為83.30%(5/6)，其中Ⅳ級(jí)80.00%(4/5)，Ⅴ級(jí)100.00%(1/1)]高于鼻內(nèi)黏膜瓣[總成活率為40.00%(10/25)，其中Ⅳ級(jí)47.62%(10/21)，Ⅴ級(jí)0%(0/4)]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4影響手術(shù)成功率的logistic回歸分析結(jié)果 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，放療次數(shù)(OR=0.214，P=0.004)、CT分級(jí)(OR=19.371，P=0.022)是影響手術(shù)成功率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響手術(shù)成功率的logistic回歸分析結(jié)果

2.5不同分級(jí)的手術(shù)成功率比較 手術(shù)總成功率為71.00%，其中Ⅰ級(jí)88.24%，Ⅱ級(jí)86.67%，Ⅲ級(jí)68.18%，Ⅳ級(jí)53.85%(鼻內(nèi)黏膜瓣47.62%，顳肌瓣80.00%)，Ⅴ級(jí)20.00%(鼻內(nèi)黏膜瓣0%，顳肌瓣100%)。不同分級(jí)之間的手術(shù)成功率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.814，P=0.047)。見(jiàn)表4。不同分級(jí)患者的CT圖像及內(nèi)鏡照片見(jiàn)圖2～6。

表4 不同分級(jí)手術(shù)成功率比較

?～?術(shù)前的CT圖像；?術(shù)前鼻內(nèi)鏡檢查照片；?手術(shù)后鼻內(nèi)鏡檢查照片

?～?術(shù)前的CT圖像；?術(shù)前鼻內(nèi)鏡檢查照片；?手術(shù)后鼻內(nèi)鏡檢查照片

?～?術(shù)前的CT圖像；?術(shù)前鼻內(nèi)鏡檢查照片；?手術(shù)后鼻內(nèi)鏡檢查照片

?～?術(shù)前各方位的CT圖像；?術(shù)前鼻內(nèi)鏡檢查照片；?采用帶蒂鼻中隔黏膜瓣修復(fù)后復(fù)查部分壞死

?～?術(shù)前各方位的CT圖像；?術(shù)前的數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)圖像，藍(lán)色箭頭處指的是右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈巖骨段假性動(dòng)脈瘤；?術(shù)前內(nèi)鏡圖，結(jié)合CT骨窗，可以判斷壞死灶與頸內(nèi)動(dòng)脈的相對(duì)位置；?術(shù)中鼻內(nèi)鏡圖像；?采用顳肌瓣術(shù)后內(nèi)鏡圖像

2.6并發(fā)癥發(fā)生情況 住院時(shí)間3～13 d，中位住院時(shí)間為5 d。隨訪時(shí)間6～64個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為10.29個(gè)月。4例采用鼻內(nèi)黏膜瓣修復(fù)的Ⅴ級(jí)患者在術(shù)后6～22個(gè)月后出現(xiàn)大出血而行介入手術(shù)，1例Ⅲ級(jí)患者在術(shù)后18個(gè)月出現(xiàn)遲發(fā)性腦脊液漏。除4例因惡病質(zhì)死亡外，其他患者在隨訪時(shí)間內(nèi)未發(fā)生明顯手術(shù)并發(fā)癥。

3 討論

3.1放射性組織壞死的病理生理學(xué)可以描述為輻射導(dǎo)致的不愈合傷口[9]。還有學(xué)者提出放射線誘發(fā)纖維萎縮的機(jī)制，包括纖維化前特異性炎癥階段、成纖維化細(xì)胞階段、基質(zhì)致密化和重塑階段，可最終導(dǎo)致組織壞死[10]。該類患者常表現(xiàn)為鼻腔惡臭、頭痛、鼻出血或耳道出血，及時(shí)清除病灶有利于阻止病情進(jìn)展[9]。本研究入組的患者中，表現(xiàn)有頭痛66例(66.00%)，鼻腔惡臭34例(34.00%)，鼻出血14例(14.00%)。

3.2放射性組織壞死的發(fā)生和嚴(yán)重程度與輻射劑量、放射療法、原腫瘤體積和患者自身因素有關(guān)，尤其與輻射劑量有關(guān)[11-12]。由于鼻咽癌的治療需要高輻射劑量，顱底放射性組織壞死在鼻咽癌放療后患者中常見(jiàn)[13]。雖然隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，從20世紀(jì)90年代的常規(guī)二維放射治療到三維放射治療，至目前調(diào)強(qiáng)放射治療的應(yīng)用，特別調(diào)強(qiáng)放射治療能夠在保留器官的同時(shí)，向腫瘤靶區(qū)提供更高、更準(zhǔn)確的劑量[14]，患者的生存率得到了很大提高，但放療后的并發(fā)癥仍未解決。Han等[11]通過(guò)分析1 348例接受1個(gè)療程放療的病例資料發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鼻咽總輻射劑量超過(guò)72 Gy時(shí)，放射性骨壞死的發(fā)生率明顯上升。Chen等[13]回顧分析67例接受放療的鼻咽癌患者的MRI膠片，發(fā)現(xiàn)顱底壞死區(qū)域和輻射最高劑量區(qū)域具備一致性。對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，調(diào)強(qiáng)放射治療是目前最常用的方式[15]，大多數(shù)方案是向復(fù)發(fā)病灶遞送約60 Gy的輻射劑量[3]，而再次放療后輻射劑量的累積促進(jìn)了骨壞死的進(jìn)展。Liu等[16]在最新局部早期復(fù)發(fā)鼻咽癌的前瞻性研究中，對(duì)比了內(nèi)鏡手術(shù)與二程放療(調(diào)強(qiáng)放射治療)之間的安全性，99例采用內(nèi)鏡治療的患者中僅4例(4.04%)發(fā)生了放射性骨壞死，101例采用二程放療的患者中24例(23.76%)發(fā)生了骨壞死。本研究有35例二程放療患者，其中27例(77.14%)歸為Ⅲ～Ⅴ級(jí)，即范圍廣泛或高風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別，而一程放療的65例患者中僅26例(40.00%)歸為Ⅲ、Ⅳ級(jí)。根據(jù)本次研究納入的數(shù)據(jù)分析，放療次數(shù)是影響手術(shù)成功率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二程放療患者的手術(shù)成功率(45.71%)顯著低于一程放療(84.62%)，說(shuō)明輻射累積劑量對(duì)手術(shù)成功率有影響。

3.3內(nèi)鏡下鼻咽顱底壞死組織清除并組織創(chuàng)面修復(fù)術(shù)是目前治療鼻咽癌放療后放射性組織壞死最常用方法和有效途徑，由于病灶范圍和部位不同，手術(shù)切除和修復(fù)難度差異較大。2000年Chang等[17]報(bào)道6例鼻咽癌放療后顱底骨壞死患者用鼻內(nèi)鏡行顱底放射性骨壞死切除，5例治愈，1例癥狀明顯改善。2004年黃曉明等[6]報(bào)道15例放射性骨壞死病例，其中9例局限性顱底放射性骨壞死內(nèi)鏡手術(shù)治療，2例死于放射性顳葉壞死，7例生存，生存時(shí)間2～7年；5例廣泛性顱底放射性骨壞死和1例局限性顱底放射性骨壞死保守治療，3例死于鼻咽大出血，1例死于呼吸循環(huán)衰竭，2例生存(生存時(shí)間3～5年)。2016年王雅寧等[18]報(bào)道7例鼻咽部放射性骨壞死患者，2例于術(shù)后1年分別因顱內(nèi)感染、肺部感染死亡，5例生存。5例存活患者中，3例感染控制，骨質(zhì)壞死未見(jiàn)擴(kuò)大，2例放射性骨壞死范圍擴(kuò)大。2016年本研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了廣泛性顱底放射性骨壞死內(nèi)鏡手術(shù)治療，17例鼻咽癌放療后廣泛性顱底放射性骨壞死患者，12例患者清除顱底壞死骨并行創(chuàng)面軟組織重建，5例患者僅清除顱底壞死骨，未行軟組織修復(fù)，全部患者未行顱底骨質(zhì)缺損重建，無(wú)圍手術(shù)期死亡，隨訪時(shí)間8個(gè)月～6年，僅1例患者術(shù)后第4年出現(xiàn)遲發(fā)性腦脊液鼻漏，其余無(wú)并發(fā)癥發(fā)生[5]。2017年，Yang等[19]報(bào)道了276例鼻咽黏膜壞死和(或)顱底放射性骨壞死的患者進(jìn)行內(nèi)鏡下鼻咽顱底切除術(shù)后，1年和2年總生存率分別為65.0%和51.6%。在內(nèi)鏡手術(shù)普及前，放射性骨壞死多采用保守治療，當(dāng)頸內(nèi)動(dòng)脈暴露于壞死灶時(shí)，死亡率高達(dá)72.7%[13，19]。而頸內(nèi)動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈覆膜支架植入治療具有較好的止血效果[20]。本研究中有18例(18.00%)頸內(nèi)動(dòng)脈暴露，其中Ⅳ級(jí)13例，Ⅴ級(jí)5例，均未在圍手術(shù)期因大出血發(fā)生死亡。值得注意的是，該類放射性組織壞死患者常合并嚴(yán)重放射性腦病和(或)后組顱神經(jīng)放射性損傷等后遺癥，表現(xiàn)為低血壓、電解質(zhì)紊亂，吞咽功能障礙引起營(yíng)養(yǎng)不良、吸入性肺炎等，最終導(dǎo)致惡病質(zhì)。本研究100例患者中有4例死亡，其中Ⅱ級(jí)、Ⅳ級(jí)各2例。死亡原因均為惡病質(zhì)，因此必須重視術(shù)前術(shù)后的支持治療。

3.4顱底創(chuàng)面修復(fù)時(shí)，所在部位的累積輻射劑量對(duì)組織瓣存活有很大影響，一般認(rèn)為帶蒂瓣比游離瓣能承受更大的輻射危害[21]，對(duì)于Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)以及累及頸內(nèi)動(dòng)脈骨管和(或)海綿竇的病例，創(chuàng)面修復(fù)時(shí)，采用對(duì)側(cè)帶蒂鼻中隔黏膜瓣為佳。為盡量滿足黏膜瓣覆蓋創(chuàng)面范圍，制作鼻中隔黏膜瓣時(shí)，盡量靠前并可擴(kuò)大到鼻底部。本研究Ⅲ級(jí)愈合不佳7例患者中2例黏膜瓣術(shù)后萎縮，5例術(shù)中遺漏壞死骨質(zhì)。如遇超大范圍創(chuàng)面，鼻腔組織缺損、無(wú)法取材，顱底放射性組織壞死波及腦膜致腦脊液漏病例，建議優(yōu)先選擇顳肌瓣[5]。本研究61例采用了鼻中隔帶蒂瓣修補(bǔ)，27例采用游離鼻甲黏膜瓣，6例采用顳肌瓣，鼻內(nèi)黏膜瓣(鼻中隔帶蒂瓣和游離鼻甲黏膜瓣)的生長(zhǎng)情況比較未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。為保障游離瓣成活，創(chuàng)面制作是關(guān)鍵，骨面需要達(dá)正常骨質(zhì)并有“滲血”狀態(tài)，而非“象牙白”骨面，最好是軟組織裸露，這樣可保障組織瓣成活的足夠血供。比較Ⅳ～Ⅴ級(jí)中鼻內(nèi)黏膜瓣和顳肌瓣二者的生長(zhǎng)情況發(fā)現(xiàn)，顳肌瓣存活率(83.30%，1例顳肌瓣末端部分壞死)高于鼻內(nèi)黏膜瓣(40.00%)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明病灶范圍過(guò)大，顱底重建需要采用血供佳、足夠厚的帶蒂顳肌筋膜瓣。

3.5雖然本組病例均無(wú)糖尿病，但考慮到糖尿病多伴有微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管血流不暢[22]，同時(shí)更易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，可能會(huì)影響修復(fù)所用帶蒂組織瓣的存活，建議多加關(guān)注。

本研究的目的是基于目前很多臨床醫(yī)師缺乏對(duì)本疾病的認(rèn)知和早期判斷病情的能力，對(duì)顱底放射性組織壞死的影像分級(jí)關(guān)注較少，因此，提供便于臨床應(yīng)用，準(zhǔn)確度高，經(jīng)濟(jì)-效益最大化的分級(jí)方法非常有必要[19，23-24]。本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌放療后顱底組織壞死的CT影像分級(jí)對(duì)手術(shù)治療顱底組織壞死并修復(fù)具有較好的臨床指導(dǎo)意義，可以根據(jù)病變累及的部位計(jì)算病灶的最大直徑和面積，以便創(chuàng)面修復(fù)組織瓣的選擇。同時(shí)，對(duì)于不同級(jí)別中的放療后顱底放射性組織壞死患者，其手術(shù)成功率和并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術(shù)期死亡事件發(fā)生有明顯差異，結(jié)合CT影像分級(jí)，還可預(yù)測(cè)術(shù)后預(yù)后情況。此外，對(duì)于不同分級(jí)術(shù)后修復(fù)存在的問(wèn)題可更為清晰化，有助于進(jìn)一步改進(jìn)手術(shù)方式，將對(duì)治療效果的提高，具有積極的作用。