白亮亮，譚凱，賀小軍，劉冠，竇港，3，杜錫林

（1.中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 普通外科，陜西 西安 710038；2.延安大學(xué)研究生學(xué)院，陜西 延安716000；3. 西安醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，陜西 西安 710068）

原發(fā)性肝癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率分別位居我國惡性腫瘤的第4位和第2位，以肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最為常見[1]。HCC的主要治療方式包括手術(shù)治療、介入治療、放射治療、靶向和免疫治療等，其中根治性手術(shù)切除被認(rèn)為是HCC首選的治療方式之一，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，多數(shù)患者術(shù)后長期生存受到明顯影響[2]。近年來，隨著治療方式和理念的更新，尤其是靶向藥物與免疫治療的興起，新輔助治療在HCC領(lǐng)域中成為研究熱點(diǎn)。對于具有高危復(fù)發(fā)因素的可切除HCC患者，術(shù)前通過系統(tǒng)或局部治療來降低腫瘤切除后的復(fù)發(fā)率，進(jìn)而提高患者的生存時間和生命質(zhì)量。目前，新輔助治療理念已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤等惡性腫瘤的治療[3-6]。此外，在HCC中的應(yīng)用成功經(jīng)驗(yàn)也相繼被報道，并取得了顯著的療效[7]。本文報告1例巨大HCC（CNLC Ⅲa期）伴門靜脈左支癌栓（Vp3型），經(jīng)過肝動脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合侖伐替尼和替雷利珠單抗新輔助治療后降期至CNLC Ⅱa期，并成功進(jìn)行根治性手術(shù)切除。術(shù)后以侖伐替尼和替雷利珠單抗輔助治療，無瘤生存至今。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者 男，61歲，因“CT檢查發(fā)現(xiàn)肝占位性病變1周”于2021年4月11日收治入院?；颊?周前因右上腹脹痛就診于外院，行上腹部CT提示“肝臟占位性病變，考慮HCC”，未行特殊處理。為求進(jìn)一步診治，遂來中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，門診以“肝占位性病變”收入院。既往患乙肝病史30余年，未行治療。實(shí)驗(yàn)室檢查（2021年4月8日）：甲胎蛋白（AFP）44 521 ng/mL，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）19 679 mAU/mL，HBsAg（+）、HbeAb（+）、HBcAb（+）；乙肝病毒DNA 1.29E+06 IU/mL；血紅蛋白（HGB）159 g/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）40 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）25 U/L、白蛋白（ALB）38.4 g/L、總膽紅素（TBIL）15.1 μmol/L；凝血酶原時間（PT）10.65 s。影像學(xué)檢查：腹部CT（2021年4月10日）：肝左葉（12.4 cm×7.9 cm×6.6 cm）、肝右葉（11.5 cm×9.8 cm×9.5 cm）巨大占位性病變，考慮HCC，伴門靜脈左支栓子形成；肝硬化；肝多發(fā)小囊腫（圖1）。肝功能Child-Pugh分級A級（5分）；美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG-PS）評分0分；吲哚菁綠試驗(yàn)15 min 滯留率（ICG-R15）6.4%。入院診斷：HCC（CNLCⅢa期）伴門靜脈癌栓（Vp3型）、慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化、門靜脈高壓。

圖1 腹部CT圖像 A：肝左葉病灶；B：門靜脈左支癌栓；C：肝右葉病灶；D：三維重建

1.2 治療經(jīng)過

MDT討論意見：⑴ 結(jié)合患者乙肝病史、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)特點(diǎn)，診斷為HCC；⑵ HCC屬CNLC Ⅲa期/BCLC C期，瘤體巨大，并且侵犯門靜脈左支，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，因此暫不考慮手術(shù)切除；⑶ 目前，針對此類患者的新輔助治療成功案例相繼報道，并且治療效果顯著；⑷ 術(shù)前經(jīng)HAIC-FOLFOX4聯(lián)合靶向藥物及PD-1抑制劑的療效已有較多成功案例的報道，可考慮行此方案進(jìn)行新輔助治療；⑸ 注意全程抗乙肝，抑酸護(hù)胃、降低門靜脈壓力治療。

經(jīng)上述討論，決定為患者行HAIC聯(lián)合侖伐替尼及替雷利珠單抗注射液的聯(lián)合方案，具體方案為HAIC-FOLFOX4（奧沙利鉑，85 mg/m2，靜滴3 h，第1天；亞葉酸鈣，200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1、2天；氟尿嘧啶，400 mg/m2，靜脈泵入30 min，第1、2天；氟尿嘧啶，600 mg/m2，靜滴20 h，第1、2天，計(jì)算全量的80%），術(shù)后密切觀察患者血常規(guī)和肝功能有無明顯的波動，隨后靜滴替雷利珠單抗注射液，200 mg/次，1次/3周，恢復(fù)正常飲食之后口服侖伐替尼12 mg/次，1次/d。

患者于2021年4月13日行HAIC治療。2021年4月16日行替雷利珠單抗治療。介入術(shù)后第4天出院，整個過程耐受良好，并于出院后1周口服侖伐替尼。2021年5月6日患者入院復(fù)查，實(shí)驗(yàn)室檢查：AFP 2 306 ng/mL，PIVKA-Ⅱ 21 756 mAU/mL。影像學(xué)提示“肝左葉病灶較前縮小，右葉病灶未見明顯變化”。肝功能Child-Pugh分級A級（5分），ICG-R15 10.3%，治療同前。2021年6月2日患者入院復(fù)查，實(shí)驗(yàn)室檢查：AFP 76 ng/mL、PIVKA-Ⅱ 7 621 mAU/mL。腹部CT提示“肝左葉病灶較前縮小，右葉病灶較前稍縮小”。肝功能Child-Pugh A級（6分），ICG-R15 16.3%，治療同前。2021年7月5日和2021年8月9日進(jìn)行復(fù)查，均提示腫瘤標(biāo)志物下降，AFP連續(xù)復(fù)查2次陰性，并伴瘤體縮小，已滿足手術(shù)切除要求，但患者及家屬拒絕進(jìn)行手術(shù)治療，采用侖伐替尼+替雷利珠單抗維持治療（圖2-3）。整個新輔助治療過程中無3級不良事件發(fā)生。2021年11月22日患者入院復(fù)查，AFP 3.15 ng/mL、PIVKA-Ⅱ 2 402 mAU/mL。腹部CT提示“肝左葉病灶較前縮小，肝右葉病灶較前有所增大”。根據(jù)改良實(shí)體腫瘤評估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST 1.1）進(jìn)行評價，左葉病灶及癌栓完全緩解（CR），右葉病灶疾病進(jìn)展（PD），患者目前HCC（CNLC Ⅱa期/BCLC B期）（圖4）。經(jīng)與患者及家屬溝通后取得同意，決定進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)前評估：ECOG-PS評分0分、肝功能Child-Pugh分級A級（5分）、ICG-R15 24.7%、剩余肝體積（FLR）1 178 mL、標(biāo)準(zhǔn)肝體積（SLV）1 336 mL、FLR/SLV 88.12%?；颊哂?021年11月30日行左半肝切除術(shù)+肝右葉部分切除術(shù)，并于門靜脈分叉處切開門靜脈左支，取出腔內(nèi)栓子。手術(shù)情況：腹腔內(nèi)少量淡黃色積液，肝臟呈彌漫性肝硬化表現(xiàn)，肝左葉萎縮，可見散在灰黃色病灶，直徑0.5～1.5 cm，質(zhì)地硬，邊界不清楚。肝右葉可見1處灰白色質(zhì)硬包塊，邊界清楚，約7.5 cm×3.5 cm×3 cm。術(shù)后標(biāo)本觀察見腫瘤達(dá)到主要病理緩解，僅肝右葉存在小部分存活癌組織（圖5）。送檢肝左葉切除標(biāo)本、肝右葉切除標(biāo)本和癌栓，明確診斷為HCC，Edmondson Ⅱ級，肝臟手術(shù)離斷面切緣未查見癌組織，MVI評級M0，癌栓取材組織未查見癌組織。

圖2 腫瘤體積動態(tài)變化圖

圖3 腫瘤標(biāo)志物動態(tài)變化圖

圖4 術(shù)前影像學(xué)圖片 A：腹部CT圖像；B：三維重建

圖5 手術(shù)照片 A：術(shù)區(qū)所見；B：標(biāo)本情況（箭頭示存活癌組織）

1.3 術(shù)后隨訪

患者術(shù)后繼續(xù)口服侖伐替尼聯(lián)合替雷利珠單抗（200 mg/次，1次/3周，靜脈滴注）維持治療6個月，隨訪至今約13個月，仍無瘤生存。2022年7月13日復(fù)查CT提示肝臟未見異常強(qiáng)化影，AFP 3.30 ng/mL（圖6）。近日電話隨訪，患者身體未見不適，外院2022年10月20日復(fù)查CT報告未見異常，AFP 3.74 ng/mL。

圖6 復(fù)查腹部CT圖像

2 討論與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

近年來，通過靶向和免疫治療藥物降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)和提高遠(yuǎn)期生存成為目前HCC領(lǐng)域的熱點(diǎn)。新輔助治療是指通過術(shù)前治療來降低術(shù)后復(fù)發(fā)，由此提高患者的術(shù)后生存時間和生活質(zhì)量，主要應(yīng)用于伴有高危復(fù)發(fā)因素的可切除CNLC Ⅱb和Ⅲa期HCC患者。與轉(zhuǎn)化治療不同之處在于，此類患者的初始病灶是可切除的，但切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，因此需要術(shù)前新輔助治療來降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。目前，新輔助治療在HCC中的應(yīng)用還處于探索階段，靶免藥物的出現(xiàn)，為HCC新輔助治療提供了可行性。主要的靶免聯(lián)合方案包括阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗[7]、卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗[8]、伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗[9]。此外，術(shù)后輔助治療在降低復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移方面也尤為重要，已在HCC治療中廣泛應(yīng)用，以術(shù)后介入治療為主，取得了一定的療效[10-11]。本例患者為CNLC Ⅲa期，瘤體巨大，多發(fā)，AFP高水平，且伴有門靜脈左支主干癌栓，具有眾多高危復(fù)發(fā)因素，直接手術(shù)切除復(fù)發(fā)風(fēng)險極高[12]。因此，考慮先行新輔助治療，待腫瘤負(fù)荷降低后再行手術(shù)治療。

目前，介入聯(lián)合靶向和免疫治療的三聯(lián)療法已在臨床中廣泛應(yīng)用。Ke等[13]的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述共納入了15項(xiàng)研究，741例患者，以探索介入聯(lián)合靶向和免疫治療的有效性及安全性。結(jié)果表明，三聯(lián)療法在CR、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面均顯著優(yōu)于任何雙聯(lián)和單藥治療，并且未增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這為三聯(lián)療法在新輔助治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。本例患者采用的新輔助治療方案為HAIC-FOLFOX4聯(lián)合侖伐替尼和替雷利珠單抗的三聯(lián)療法。HAIC不使用任何栓塞劑，術(shù)后不會出現(xiàn)栓塞綜合征及異位栓塞的表現(xiàn)，在安全性方面顯著優(yōu)于肝動脈化療栓塞（TACE）。并且，在新輔助治療中，HAIC的療效也顯著優(yōu)于TACE。一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[14]表明，對于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的可切除BCLC A/B期肝癌患者，HAIC術(shù)前輔助可顯著改善患者生存。侖伐替尼是繼索拉非尼后首個用于不可切除肝癌患者一線治療的藥物，相比較于索拉非尼而言，具有更高的ORR，并且對于具有乙肝背景的肝癌患者獲益更大[15]。一項(xiàng)納入94例患者的回顧性研究[16]顯示，侖伐替尼單藥的ORR可達(dá)30.4%。因此，以侖伐替尼為主的多種治療方案已廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)Ib/Ⅱ期臨床研究[17]表明，侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗的新輔助治療方案使得3例（20%）患者術(shù)后達(dá)到主要病理緩解。術(shù)前進(jìn)行免疫治療也已經(jīng)得到認(rèn)可。研究[18-19]表明，與術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前使用PD-1抑制劑可以引起更多樣化的免疫反應(yīng)，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。并且，一項(xiàng)針對肝癌新輔助治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[9]顯示，術(shù)前輔助免疫治療的患者病理緩解率可達(dá)40%，其中完全緩解率為24%。因此，在HCC治療中應(yīng)該盡早應(yīng)用PD-1抑制劑。替雷利珠單抗是一種新型PD-1抑制劑，已在多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其持續(xù)的反應(yīng)性和良好的耐受性，具有術(shù)前輔助治療的潛力[20]。目前，本中心已使用HAIC聯(lián)合侖伐替尼和替雷利珠單抗三聯(lián)療法進(jìn)行數(shù)十例轉(zhuǎn)化和新輔助治療，縮瘤效果明顯，患者術(shù)后耐受良好，因此本例患者考慮采用該方案進(jìn)行新輔助治療。

參考腫瘤化療的首次用量原則，HAIC化療首次用量選擇FOLFOX4方案全量的80%，術(shù)后效果顯著，不良反應(yīng)耐受良好，考慮患者具有乙肝肝硬化病史，為降低肝臟損傷，后續(xù)HAIC用量仍采用全量的80%?；颊逪AIC后未見血常規(guī)和肝功能異常波動，隨后靜脈滴入替雷利珠單抗注射液，并于出院1周恢復(fù)正常飲食后口服侖伐替尼，以確保在安全前提下療效最大化。經(jīng)過前兩輪聯(lián)合治療后，患者腫瘤體積明顯縮小，并伴隨腫瘤標(biāo)志物顯著下降。后續(xù)的聯(lián)合治療中AFP雖降至正常，但瘤體縮小不明顯，存在耐藥可能。因此，應(yīng)在第2輪或第3輪聯(lián)合治療后進(jìn)行手術(shù)切除，以防止腫瘤進(jìn)展。這與《肝細(xì)胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國專家共識》[21]中所推薦的新輔助治療周期1.5～3個月一致。遺憾的是，患者及家屬拒絕手術(shù)治療。2021年11月，患者左葉病灶及癌栓達(dá)到CR，右葉病灶進(jìn)展。這種混合反應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)是由于腫瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，肝左葉和肝右葉病灶對于該方案的敏感性存在差異。我國學(xué)者[22]對10例乙肝相關(guān)肝癌患者標(biāo)本取材并進(jìn)行全外顯子組測序、拷貝數(shù)分析和高通量測序分析發(fā)現(xiàn)，同一患者、不同位置上腫瘤組織的基因突變差異較大（12%～68%），表明腫瘤內(nèi)存在顯著異質(zhì)性，因此對治療的反應(yīng)存在差異。患者新輔助治療的術(shù)后輔助參考轉(zhuǎn)化切除后的維持治療。因此，為防止術(shù)后復(fù)發(fā)，患者繼續(xù)口服侖伐替尼聯(lián)合靜滴替雷利珠單抗維持治療半年，隨訪至今，共13個月，仍無瘤生存。這表明對于多發(fā)、伴有門靜脈癌栓等高危復(fù)發(fā)因素的可切除HCC患者，HAICFOLFOX4聯(lián)合侖伐替尼和替雷利珠單抗可能是一種有效的新輔助治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。