張欣欣，史夢(mèng)艷，張繼瑜，李 冰

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所，甘肅蘭州 730050)

喹諾酮(Quinolones)是一類人工合成的含有4-氧代-3-羧酸-1，4-二氫喹啉骨架的抗菌藥物[1]，自1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸以來(lái)，喹諾酮類已經(jīng)被開發(fā)成為一類抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的抗菌藥物，以氟喹諾酮類為代表的4-喹諾酮類抗菌藥物被大量引入臨床實(shí)踐，用于治療各種細(xì)菌性感染，包括上呼吸道、下呼吸道感染和泌尿系統(tǒng)感染，以及一些皮膚、骨骼、軟組織感染及社區(qū)獲得性肺炎[2]。目前，由于細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，很多常見的致病菌均出現(xiàn)了耐藥性，尤其是革蘭氏陽(yáng)性菌，這給臨床疾病的治療帶來(lái)極大的困難。喹諾酮類化合物的結(jié)構(gòu)差異與其藥理作用的關(guān)系一直是研究人員關(guān)注的重點(diǎn)，為了尋找更有效的抗菌藥物，合成新的類似物、修飾現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)及將兩個(gè)或多個(gè)藥效骨架并入單個(gè)分子的雜合體的策略備受關(guān)注，不僅可產(chǎn)生互補(bǔ)活性或具有多個(gè)藥理靶點(diǎn)，也可獲得抵消部分毒副作用的新型藥物[3]。

近年來(lái)，喹諾酮類藥物的應(yīng)用潛力也在不同的治療領(lǐng)域進(jìn)行探索，如抗腫瘤[4-5]、抗寄生蟲[6-9]等，例如WCK-1152、沃洛辛、夸氟辛等，預(yù)期將作為治療呼吸道感染、急性髓性白血病和神經(jīng)內(nèi)分泌癌藥物上市。

1 喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)與抗菌活性

喹諾酮類藥物的抗菌活性是由各個(gè)取代點(diǎn)相互共同作用的結(jié)果，合理搭配各個(gè)取代點(diǎn)才能獲得抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒副作用低的新型喹諾酮類化合物[10]。

1.1 N-1位結(jié)構(gòu)修飾

早期研究認(rèn)為，N-1位取代基乙基效果最佳(圖1)，如萘啶酸(1)和氟哌酸(2)。而從電子供給和空間效力等方面考慮，環(huán)丙基取代N-1位更有利，如環(huán)丙沙星(3)，但是環(huán)丙沙星的細(xì)胞毒性有所升高。N-1位引入手性氟原子不僅可提高抗菌活性，還可降低中樞系統(tǒng)的神經(jīng)毒性，是該位點(diǎn)公認(rèn)的最佳取代基之一，如西他沙星(4)的環(huán)丙基[11]。N-1和C-8位稠環(huán)可顯示出優(yōu)異的抗G+菌活性，如左氧氟沙星(5)和普盧利沙星(6)。氟苯基也是目前N-1位上常見的取代基，不僅對(duì)化膿性鏈球菌顯示出優(yōu)異的活性，而且光毒性顯著降低，如替馬沙星(7)[12]。

1.2 C-3位和C-4位結(jié)構(gòu)改造

C-3位羧基和C-4位羰基是此類藥物與DNA促旋酶相互作用的重要靶位，C-3位羧酸的置換通常會(huì)導(dǎo)致抗菌活性的下降[13]。但C-3位連接雜合體也可表現(xiàn)出良好的抗菌活性，最具代表性的是C-3位酯基連接的頭孢菌素-喹諾酮雜合體 (圖2)Ro-23-9424(8)，是羅氏公司研發(fā)的全球首個(gè)雜合體藥物，對(duì)包括耐喹諾酮和耐頭孢菌素致病菌在內(nèi)的各種細(xì)菌具有良好的體內(nèi)外活性[14]。

Kozsup M等將Co(Ⅲ)三元配合物-環(huán)丙沙星雜合(圖3)，化合物(9、10)對(duì)大腸埃希氏菌的體外抗菌活性分別為6.12 μmol/L和2.18 μmol/L，其抗菌活性比母體較低。進(jìn)一步研究抗菌活性原因，發(fā)現(xiàn)這些化合物對(duì)細(xì)菌脫氧核糖核酸旋轉(zhuǎn)酶有抑制作用[15]。

(1)萘啶酸;(2)氟哌酸;(3)環(huán)丙沙星;(4)西他沙星;(5)左氧氟沙星;(6)普盧利沙星;(7)替馬沙星

圖2 Ro-23-9424(8)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖3 Co(Ⅲ)三元配合物-環(huán)丙沙星雜合物(9、10)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Wang L等[16]合成的氨基噻唑-諾氟沙星雜合體(11)(圖4)，具有良好的的體外抗菌活性(MIC=0.005 mmol/L～0.039 mmol/L)，抗菌活性分別比氯霉素和諾氟霉素高約5倍和2倍，進(jìn)一步研究表明，化合物11對(duì)從大腸埃希氏菌中分離的DNA促旋酶表現(xiàn)出有效活性。

1.3 C-5位結(jié)構(gòu)改造

目前上市的大部分喹諾酮5位無(wú)取代，向該位點(diǎn)引入鹵素和甲氧基等均會(huì)導(dǎo)致喹諾酮抗菌活性的降低。向C-5位引入氨基能使喹諾酮難以產(chǎn)生三重激發(fā)態(tài)，有效降低光敏毒性(圖5)，如左氧氟沙星(5)和安妥沙星(12)[17]。

圖4 氨基噻唑-諾氟沙星雜合體(11)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖5 左氧氟沙星(5)和安妥沙星(12)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.4 C-6位結(jié)構(gòu)改造

6位氟原子的引入是喹諾酮發(fā)展史上重要的里程碑，在C-6位引入氟原子能顯著增加抗菌活性。但目前報(bào)道的6-去氟喹諾酮(圖6)也具有良好的抗菌活性，且基因毒性有所降低，如奈諾沙星(13)和加雷沙星(14)[18]。

Skugor M M等[19]將大環(huán)內(nèi)酯與喹諾酮雜合，雜合物(圖7)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌顯示出增強(qiáng)的抗菌活性，并且優(yōu)于泰利霉素?；衔?15a-c)對(duì)所測(cè)試的所有革蘭氏陽(yáng)性菌(肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和金黃色葡萄球菌)和革蘭氏陰性菌(流感嗜血桿菌和卡他莫拉氏菌)都表現(xiàn)出優(yōu)異的活性，尤其是對(duì)cMLS的活性優(yōu)于泰利霉素(MIC=16 μg/mL)。

圖6 奈諾沙星(13)和加雷沙星(14)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

利福霉素-喹諾酮偶聯(lián)物(圖8)CBR-2093(16)在體內(nèi)和體外顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的潛在有效抗菌活性(MIC=0.008 mmol/L～0.5 μg/mL)，并且CBR-2092對(duì)多重耐藥病原體也具有高活性。此外，偶聯(lián)物的作用機(jī)制與喹諾酮有所不同，在一定程度上克服交叉耐藥性。目前，CBR-2092正處于臨床試驗(yàn)階段，有望在不久的將來(lái)應(yīng)用于臨床[20]。

Beteck R M等[21]利用雜交策略將異煙肼連接到喹諾酮(圖9)上，偶聯(lián)物(17a、b、c和d)顯出抑制細(xì)菌生長(zhǎng)并出現(xiàn)于異煙肼相似的抗結(jié)核活性，且優(yōu)于氟喹諾酮類藥物。構(gòu)效關(guān)系表明，在喹諾酮核的第3位存在乙酯比酰胺更有效地增強(qiáng)活性。乙基的取代在喹諾酮環(huán)N-1位有利于抗結(jié)核分支桿菌活性超過(guò)苯基取代。

圖7 大環(huán)內(nèi)酯-喹諾酮雜合物(15a-c)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖8 利福霉素-喹諾酮偶聯(lián)物CBR-2093(16)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.5 C-7位結(jié)構(gòu)改造

C-7被認(rèn)為是最適合化學(xué)修飾的位點(diǎn)，也是該領(lǐng)域主要的研究方向，如將環(huán)丙基引入到C-7位的吡咯烷基抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性更佳，利用雜合策略向喹諾酮的C-7位引入藥效團(tuán)也會(huì)提高抗菌活性，并降低耐藥性發(fā)生幾率。

如喹諾酮-6-苯胺尿嘧啶雜化物(圖10)，以復(fù)制特異性DNA聚合酶ⅢC為靶點(diǎn)的6-苯胺脲類藥物(AUs)與喹諾酮的雜交可能會(huì)產(chǎn)生雙重機(jī)制的新雜合物，最活躍的雜合物18表現(xiàn)出強(qiáng)大的體外和體內(nèi)效力以及相當(dāng)大的藥代動(dòng)力學(xué)特征[22]。

Asadipoue A等[23]將芳族α-鹵代酮與沙拉沙星雜合，雜合物20a(圖11)對(duì)所測(cè)試的革蘭氏陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和枯草芽孢桿菌)表現(xiàn)出與沙拉沙星(19)相當(dāng)?shù)幕钚?MIC≤0.125 μg/mL)，而化合物20b對(duì)這些菌株的活性較低(MIC=0.25 μg/mL)。構(gòu)效關(guān)系表明，通過(guò)O-甲基化或O-芐基化并沒有提高抗菌活性，并且在氟喹諾酮類藥物的 C-7 位的哌嗪環(huán)上引入龐大的部分降低了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌活性。

圖9 異煙肼-喹諾酮偶聯(lián)物(17a-d)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Valad E等[24]合成了N-[2-(8-甲氧基-2H-鉻-2-酮)乙基]哌嗪基-喹諾酮雜合體21a-c(圖12)，雜合物對(duì)所測(cè)試菌株都顯示出最有效的抗菌活性，對(duì)枯草芽孢桿菌和大腸埃希氏菌的抗菌活性稍低于參照藥物。結(jié)構(gòu)活性揭示了喹諾酮類環(huán)N-1位環(huán)丙基(21a)和乙基(21b、 21c)以及香豆素環(huán)和哌嗪環(huán)之間乙基間隔基上2-NOCH3(21a、21b和21c)取代的化合物具有更好的活性。

Al-Qawasmeh R A等[25]將噻二唑引入到喹諾酮(圖13)，其衍生物22a和22b抗革蘭氏陽(yáng)性菌(枯草桿菌和金黃色葡萄球菌)、革蘭氏陰性菌(大腸埃希氏菌和流感嗜血桿菌)活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，雜合物的抗菌活性(MIC：0.15 μg/mL～3 μg/mL)高于環(huán)丙沙星。構(gòu)效關(guān)系表明，用N-4-氟苯基取代噻二唑并喹諾酮酸和酯賦予最高的活性。

圖10 6-苯胺尿嘧啶-喹諾酮雜化物(18)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖11 沙拉沙星(19)和芳族α-鹵代酮-沙拉沙星雜合物(20a-b)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Liu H等[26]將含肟官能團(tuán)引入到喹諾酮C-7位，1-[(1R,2S)-2-氟環(huán)丙基]氟喹諾酮衍生物(圖14)對(duì)于測(cè)試的分支桿菌菌株顯示出良好的活性，其中化合物24a1、24a2和24a3對(duì)敏感菌株(H37Rv)的抗真菌活性較優(yōu)(MIC：0.25 μg/mL)，與環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、異煙肼活性相當(dāng)，但低于利福平(MIC=0.05 μg/mL)。24a1和24a3對(duì)于所測(cè)試的革蘭氏陽(yáng)性菌包括MRSA和MRSE在內(nèi)的菌株都表現(xiàn)出優(yōu)異的活性(MIC：<0.008 μg/mL～2 μg/mL)，抗菌效力與IMB-070593(23)和莫西沙星相當(dāng)，并優(yōu)于環(huán)丙沙星和莫西沙星。

Itoh K等[27]通過(guò)在C-7烷基胺嗪基部分引入不同鏈長(zhǎng)的烷基基團(tuán)提高先導(dǎo)化合物25a(圖15)的口服吸收，結(jié)果表明口服吸收率隨著鏈長(zhǎng)的增加而增加，可能由于其親脂性的增加從而提高膜的滲透性。所測(cè)試的合成化合物中25a-e對(duì)于所測(cè)試的大腸埃希氏菌(MIC=0.004 mg/L～0.012 mg/L)和革蘭氏陰性菌(MIC=0.061 mg/L～0.21 mg/L)都表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌活性以及更好的口服生物利用度，其中化合物25e(WQ-3810)被認(rèn)為是一種有前途的先導(dǎo)分子。

圖12 N-[2-(8-甲氧基-2H-鉻-2-酮)乙基]哌嗪基-喹諾酮雜合體(21a-c)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖13 噻二唑-喹諾酮雜合物(22a-b)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Ma C等[28]報(bào)道了新的大環(huán)內(nèi)酯衍生物的合成，該衍生物是 2-氟-9-肟酮內(nèi)酯與各種取代的雜芳基的雜化物(圖16)。大環(huán)內(nèi)酯-喹諾酮雜合物26、27和28在抗組成性erm街道的肺炎鏈球菌(MIC：≤0.008 μg/mL～0.125 μg/mL)、erm介導(dǎo)的化膿桿菌(MIC：0.016 μg/mL～0.5 μg/mL)和金黃色葡萄球菌MDR菌株(MIC：0.25 μg/mL～1 μg/mL)有良好的活性，并優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物(阿奇霉素和泰利霉素)。

Fedorowicz J等[29]將氟喹諾酮和SafiriniumP/Q染料雜合，其中雜合物(圖17)中洛美沙星衍生物(29)和環(huán)丙沙星衍生物(30)的抗菌活性與標(biāo)準(zhǔn)藥物抗菌活性相當(dāng)(MIC=0.063 μg/mL～2 μg/mL)，化合物29和30對(duì)大腸埃希氏菌顯示出對(duì)DNA回旋酶顯示出有效抑制。并對(duì)金黃色葡萄球菌有顯著的抗生物膜活性，同時(shí)降低了產(chǎn)生耐藥性的可能性。

一氧化氮(NO)能夠穿透脂質(zhì)雙層并通過(guò)DNA損傷和金屬蛋白結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，其被認(rèn)為具有抗菌作用，Aziz H A等[30]將其與喹諾酮雜合(圖18)以提高其抗菌活性?；衔?1b、32a、33a、34a和31d對(duì)結(jié)核分支桿菌H37Rv菌株顯示出高于環(huán)丙沙星的抗結(jié)核活性。其中化合物32a表現(xiàn)出最有效的抗DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，并在25 μmol/L濃度下通過(guò)DNA切割抑制該酶。

圖14 IMB-070593(23)和1-[(1R,2S)-2-氟環(huán)丙基]氟喹諾酮衍生物(24a1-a3)

圖15 7-(3-烷基胺嗪基-1-基)喹諾酮衍生物(25a-e)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.6 C-8位結(jié)構(gòu)改造

C-8位取代基對(duì)口服藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、抗菌譜和突變具有重要影響，對(duì)C-8位進(jìn)行修飾需避免引入鹵素原子和甲基而導(dǎo)致的光敏及基因毒性。

Komoriya S等[31]合成C-7位帶有3-氨基八氫環(huán)戊二烯[c]吡咯基序的新型8-甲基喹諾酮類化合物35(圖19)，其對(duì)所測(cè)定多種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌活性(MIC≤0.006 μg/mL～0.2 μg/mL)優(yōu)于先導(dǎo)化合物35，并且對(duì)喹諾酮耐藥菌株表現(xiàn)出有效活性。此外，衍生物36表現(xiàn)出低QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)、低光毒性。

圖16 大環(huán)內(nèi)酯-喹諾酮雜合物(26、27和28)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖17 洛美沙星衍生物(29)和環(huán)丙沙星衍生物(30)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 喹諾酮類化合物與抗腫瘤活性

在過(guò)去多年的研究里，喹諾酮類藥物的抗腫瘤作用引起了人們的極大關(guān)注，并報(bào)道有相關(guān)衍生物作為有前途的抗腫瘤藥物的先導(dǎo)分子。目前，喹諾酮類藥物已成為開發(fā)癌癥化療藥物的潛在先導(dǎo)化合物。

新型喹諾酮衍生物37(圖20)對(duì)所測(cè)定的人類癌細(xì)胞系(A549/HL-60和HeLa細(xì)胞系)表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒活性(IC50=0.008 μmol/L～0.010 μmol/L)，其細(xì)胞毒活性低于標(biāo)準(zhǔn)藥物伊立替康和順鉑(IC50=0.032 μmol/L～0.057 μmol/L)。構(gòu)效關(guān)系表明，喹諾酮類化合物(37)部分N-1位的2,4-二氟苯基取代和磺胺部分苯環(huán)上的吸電子三氟甲基(-CF3)取代后得到的化合物具有更高的細(xì)胞毒性活性[32]。

3-苯基丙基-喹諾酮衍生物38(圖21)顯示出最強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，IC50值低于10.0 μmol/L，從而突出了芳烷基取代對(duì)細(xì)胞毒活性的影響。此外，化合物38對(duì)肝癌(HepG2)細(xì)胞系表現(xiàn)出選擇性細(xì)胞毒活性(IC50<1.0 μmol/L)，效果與Adriamycin相當(dāng)并優(yōu)于順鉑。分析表明，38以劑量依賴性方式抑制了HepG2細(xì)胞的增殖，并且38通過(guò)p53依賴性途徑誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2/M期[33]。

圖18 NO-喹諾酮衍生物(31、32、33和34)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

納迪沙星偶聯(lián)衍生物39(圖22)顯示出很強(qiáng)的Axl激酶抑制活性，IC50=0.026 μmol/L。對(duì)化合物39和Axl蛋白進(jìn)行的結(jié)合力和靶標(biāo)選擇性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示化合物39與Axl強(qiáng)烈結(jié)合，結(jié)合常數(shù)(Kd)為1.1 nmol/L，并且顯示出最大的靶標(biāo)選擇性。此外，化合物39劑量依賴性的阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的EMT(上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化)并抑制MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中的腫瘤侵襲和遷移[34]。

圖19 3-氨基八氫環(huán)戊二烯[c] 吡咯-8-甲基喹諾酮衍生物(35和36)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖20 N-氟芳族-喹諾酮衍生物(37)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖21 3-苯基丙基-喹諾酮衍生物(38)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖22 納迪沙星偶聯(lián)衍生物(39)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

7-(4-(N-取代氨甲酰甲基)哌嗪-1-基-環(huán)丙沙星衍生物(圖23)40a、40b、40c和40d與母體環(huán)丙沙星相比，對(duì)人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抗癌活性(IC50分別為 14.8、24.8、23.6和20.7 μmol/L)，且對(duì)正常人肺成纖維細(xì)胞WI-38細(xì)胞系沒有細(xì)胞毒性。構(gòu)效關(guān)系研究表明，吸電子p-苯基乙酰胺殘基(40a)的苯環(huán)上的氯取代基顯著增強(qiáng)了細(xì)胞毒活性，而苯基部分上一個(gè)或多個(gè)給電子基團(tuán)的存在(如化合物40b和40e)降低和/或消除了細(xì)胞毒活性[35]。

N-取代哌嗪基喹諾酮衍生物(圖24)，以兩步一鍋串聯(lián)方法制備的化合物41對(duì)所有測(cè)試菌株(肺癌細(xì)胞A549的IC50=0.072 μmol/L，人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞HL-60 IC50=0.043 μmol/L和人宮頸癌細(xì)胞Hela IC50的=0.039 μmol/L)具有出色的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制活性。構(gòu)效關(guān)系表明，在N-1處帶有環(huán)丙基、苯環(huán)處帶有吸電子基團(tuán)的衍生物比具有其他取代基的其他化合物活性最高[36]。

圖23 7-(4-(N-取代氨甲酰甲基)哌嗪-1-基-環(huán)丙沙星衍生物(40a、40b、40c和40d)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖24 N-取代哌嗪基喹諾酮衍生物(41)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

7-(4-取代哌嗪-1-基)惡喹諾酮衍生物42a1、42a2、42b1、42b2和42a3(圖25)，除了固有的抗菌活性外，化合物還顯示出最有效的細(xì)胞毒活性。這些化合物的有效性幾乎提高了7倍(平均GI50=2.63 mmol/L～3.09 mmol/L)與陽(yáng)性對(duì)照5-氟尿嘧啶相比(平均GI50=22.60 mmol/L)，與吉非替尼相比，表現(xiàn)出幾乎相似的抗腫瘤活性(平均GI50=3.24 mmol/L)，與標(biāo)準(zhǔn)藥物厄洛替尼(平均GI50=7.29 mmol/L)相比，其效力增加近2倍。構(gòu)效關(guān)系表明，7-(4-芳基磺酰哌嗪-1-基)氟喹諾酮更具活性[37]。

4-喹諾酮-3-羧酰胺類化合物43(圖26)對(duì)所測(cè)試的7個(gè)腫瘤細(xì)胞系顯示出有效的抗增殖活性，IC50值低于10.0 μmol/L，低于參考藥物順鉑(IC50值低于13.0 μmol/L)。構(gòu)效關(guān)系表明，在喹諾酮的N-1位含有芳烷基取代基的化合物比含有短烷基取代的化合物表現(xiàn)出更好的活性。N-3位烷基氨基側(cè)鏈取代基的性質(zhì)是觀察到的抗增殖活性的關(guān)鍵藥效團(tuán)，抗增殖效力受烷基氨基側(cè)鏈部分的長(zhǎng)度調(diào)節(jié)，即3個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)最佳[38]。

圖25 7-(4-取代哌嗪-1-基)惡喹諾酮衍生物(42a1、42a2、42b1、42b2和42a3)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖26 4-喹諾酮-3-羧酰胺類化合物(43)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

新型環(huán)丙沙星雜合體44a和44b(圖27)表現(xiàn)出潛在的抗癌活性，對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 2-β (TOP2B)有效抑制(IC50=0.58 mmol/L和0.86 mmol/L)。進(jìn)一步研究表明，DNA損傷發(fā)生在G2/M期[39]。

圖27 環(huán)丙沙星雜合體(44a和44b)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

3 展望

喹諾酮類藥物自被發(fā)現(xiàn)以來(lái)經(jīng)過(guò)不斷的研發(fā)，從第1代到第4代，抗菌譜逐漸擴(kuò)大，但是臨床應(yīng)用中不斷被報(bào)道的耐藥菌也不能被忽視。因此，亟需開發(fā)對(duì)耐藥菌有效的新型喹諾酮類抗菌藥物。盡管近年來(lái)在喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)研究和構(gòu)效關(guān)系研究方面取得了一定的進(jìn)展，但仍有很多問(wèn)題有待闡明。因此，需要科研人員持續(xù)深入的研究，以期為新型安全高效抗菌藥物的開發(fā)提供理論依據(jù)。