劉興華，方夢冰，林長峰，林興棟

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，以反復發(fā)作，持續(xù)4～72 h、一側或雙側搏動性頭痛表現(xiàn)為主，且多發(fā)生于偏側頭部，可伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀[1]。2019年全球疾病負擔研究結果顯示，偏頭痛是全球致殘的第二大原因，在年輕婦女中位居第1位[2]。2017年我國頭痛癥病人約有4.827億例，占總人口的34.7%，偏頭痛給病人帶來了沉重的心理負擔，嚴重影響其生活質量[3]。對于偏頭痛的治療，西醫(yī)推薦使用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、曲坦類、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等藥物為主，服藥后病人癥狀雖能緩解，但會產(chǎn)生不同程度的嘔吐、嗜睡、疲倦等不良反應，不建議長期使用[4]。偏頭痛可歸屬于中醫(yī)學“頭痛”“頭風”等范疇，中醫(yī)辨證論治臨床效果明顯[5]。國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的治療偏頭痛的中藥復方多數(shù)在臨床中確有療效且廣泛使用，本研究通過對國家專利數(shù)據(jù)庫建庫以來的中藥復方治療偏頭痛的專利進行分析，以期探索其用藥規(guī)律，為臨床研發(fā)高效新方奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 登錄中國專利公布公告網(wǎng)(http：//epub.sipo.gov.cn/)，進入高級查詢界面，檢索時間：數(shù)據(jù)庫建立至2020年12月1日；“專業(yè)類型”中勾選“發(fā)明公布”“發(fā)明授權”，“文本”名稱中填寫“偏頭痛and中藥”“偏頭痛and草藥”，點擊查詢進行檢索。

1.2 納入標準 國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的國內與治療偏頭痛相關的中藥復方，方藥信息完備，藥物組成最少2味藥以上，在基礎方上隨證加減的復方只保留基礎方。

1.3 排除標準 主要成分為中西藥混合應用的復方、中藥提取物處方、中藥外治復方、保健品、飲品以及食品類的專利；組方重復的專利。

1.4 數(shù)據(jù)庫構建及整理 依據(jù)上述標準，篩選出符合標準的專利復方，采用雙人雙錄入的方法，將收集到的專利復方錄入Microsoft Excel 2010軟件中。經(jīng)雙人交叉核對無誤后，將Excel文件導入古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)，使用“醫(yī)案標準化”模塊對數(shù)據(jù)進行標準化處理。首先參照2020年版《中華人民共和國藥典》[6]，若未收錄則參考既往版本，若藥典中未收錄，則參考《中華本草》[7]及《中藥學》[8]對專利復方中的藥物名稱進行標準化。①藥名不規(guī)范，將“川貝”統(tǒng)一規(guī)范為“川貝母”，“蓽拔”統(tǒng)一規(guī)范為“蓽茇”等；②藥物產(chǎn)地及炮制名稱，“滁菊、杭白菊”統(tǒng)一規(guī)范為“菊花”等；③藥物別名及俗稱，如“元胡” 統(tǒng)一規(guī)范為“延胡索”；④對炮制方法不同而功效不同的中藥分開錄入，如“甘草”和“炙甘草”；⑤對于在《中華人民共和國藥典》《中華本草》及《中藥學》中未收錄的中藥，如香花菜、楔葉葎、歪頭菜、天布羅、碎米柴、石香葇、山大顏等，考慮臨床診治過程中運用較少，不予錄入。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析 ①將錄入的Excel文件導入古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)，運用古今醫(yī)案云平臺中的“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對中藥頻數(shù)、性味歸經(jīng)及功效分類進行統(tǒng)計分析；②采用IBMSPSS Modeler 18.0 軟件，運用其 Apriori 算法對中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析并構建藥物關聯(lián)網(wǎng)狀圖；③運用 SPSS Statistics 26.0軟件進行聚類分析，并進行KMO檢驗和Bartlett球形檢驗，提取其公因子，進行因子分析。

2 結 果

2.1 專利公布情況 根據(jù)納入和排除標準，檢索到中藥復方專利405項，最終納入專利280項，申請時間為1993年2月—2019年11月，按照年份統(tǒng)計專利數(shù)目，近9年申請的專利數(shù)占84.64%，其中2015年最多有53項，之后呈平穩(wěn)下降的趨勢。詳見圖1。

圖1 國家專利數(shù)據(jù)庫治療偏頭痛中藥復方專利申請情況

2.2 納入藥物統(tǒng)計 280條專利中共包含藥物602種，中藥總使用頻數(shù)為3 651次，單項專利中藥物數(shù)目最多有52味，最少有2味，平均每首專利方中包含13.03味中藥。頻次≥28次的中藥降序排列，共得到中藥32種，其中頻率≥28%的有川芎、白芷、天麻、甘草、當歸、白芍、防風；對頻次≥28次的中藥進行功效分類，發(fā)現(xiàn)中藥類別中頻率≥15%的有4類：活血化瘀藥7味、發(fā)散風寒藥5味、息風止痙藥5味、發(fā)散風熱藥5味。詳見表1、表2。

表1 高頻中藥頻次統(tǒng)計(頻次≥28次，頻率≥10.00%)

表2 高頻中藥功效統(tǒng)計(頻次≥28次，n=1 845)

2.3 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計 對中藥進行性味歸經(jīng)分析，四氣五味依次降序排列(見表3)，藥物歸經(jīng)依次遞減排序(見圖2)。可知中藥復方專利治療偏頭痛中藥藥性以溫、平、微寒為主，溫熱類多于寒涼類藥物，五味以辛、甘、苦最多見，歸經(jīng)以肝、肺經(jīng)最多。

表3 中藥四氣五味統(tǒng)計 單位：次

圖2 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2.4 關聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計 采用SPSS Modeler 18.0 web關系模型繪制偏頭痛的用藥整體網(wǎng)絡關聯(lián)規(guī)則圖，通過線條的粗細和虛實來表達藥物鏈接關系的強弱變化(見圖3)。然后運用該軟件Apriori 模塊，將支持度設置為11%，置信度為70%，最大前項數(shù)為1，共得到26條關聯(lián)規(guī)則藥對，詳見表4，對處方中高頻使用的中藥進行三階關聯(lián)規(guī)則分析，將支持度設置為15%，置信度為75%，得到6對3味藥組的關聯(lián)規(guī)則，詳見表5。相同的方法進行四階關聯(lián)規(guī)則分析，將支持度設置為10%，置信度為75%得到9對4味藥組的關聯(lián)規(guī)則，詳見表6。提升度均設置為>1。藥對關聯(lián)規(guī)則分析中，最常見的為川芎-白芷、川芎-天麻等；3味藥組中置信度最高的為川芎→白芍、白芷；支持度最高的為川芎→天麻、白芷；4味中藥中聯(lián)系緊密的為防風→羌活、白芷、川芎，細辛→羌活、白芷、川芎等。

圖3 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖

表4 藥對關聯(lián)規(guī)則分析

表5 三階關聯(lián)規(guī)則分析

表6 四階關聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析 運用SPSS Statistics 26.0 系統(tǒng)聚類法中的二分類變量資料的Ochiai算法，對頻次≥30次的30味中藥進行聚類分析，生成樹狀聚類圖(見圖4)。以20為分界，分類提取樹狀圖，結合中醫(yī)理論，最終選取7個藥組，詳見表7。

2.6 因子分析 運用SPSS Statistics 22.0對頻次≥68次中藥進行因子分析，Bartett球型檢驗，F(xiàn)=290.614(P<0.001)，KMO=0.719，表明數(shù)據(jù)相關性強，適合進行因子分析。高頻藥物之間因子分析碎石圖見圖5。采用主成分分析法，進行Kaiser正態(tài)化的正交旋轉法，旋轉在20次迭代后已收斂；旋轉后有5個主成分特征根>1，累計總方差為67.36%，載荷系數(shù)>0.4 的中藥變量組成公因子，共提取出 5個公因子，詳見表8。

圖4 中藥復方專利組方聚類分析樹狀圖

表7 聚類分析樹狀圖中藥組合提取結果

圖5 高頻藥物之間因子分析碎石圖

表8 專利復方中中藥因子分析

3 討 論

偏頭痛在中醫(yī)古代文獻中多被稱為“偏頭風”“偏正頭風”“腦風”等，屬于“頭痛”“頭風”范疇[9]?！邦^痛”最早見于《黃帝內經(jīng)》，按病因分為外感和內傷兩大類，外感以風、寒、濕、熱為主，而內傷常見氣、血、痰、瘀、虛，引起頭部脈絡不通，不通則痛；經(jīng)脈失養(yǎng)，不榮則痛，偏頭痛的治療可依循“頭痛”進行辨證論治[10]。本研究基于國家專利數(shù)據(jù)庫中治療偏頭痛的專利復方，運用關聯(lián)規(guī)則分析及復雜網(wǎng)絡分析等統(tǒng)計分析方法對其進行數(shù)據(jù)挖掘。

本研究檢索結果顯示，280條專利中共包含藥物602種，高頻藥物(頻次≥28次)共32味，總計使用1 845次，占總頻次(3 651次)的50.53%，可見治療偏頭痛的用藥較為集中，其功效多為活血化瘀、祛風解表、息風止痙類，根據(jù)中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計，用藥整體以辛溫類藥物為主，入肝經(jīng)居多，辛以散之，溫以通之，正合不通則痛，不榮則痛之病機，而頻次分析中前3位的藥物為川芎、白芷、天麻。川芎活血行氣、祛風止痛，上行巔頂，下走血海，旁通四肢，為血中氣藥，頭痛之要藥[8]，其有效成分川芎揮發(fā)油可通過提高痛閾值，拮抗鈣離子，降低外周血內皮素、5-羥色胺含量等，從而有效治療偏頭痛[11]。白芷解表散寒、祛風止痛、宣通鼻竅、燥濕止帶、消腫排膿，實驗表明，白芷揮發(fā)油在體內可通過增加中樞腦干促阿片-黑素細胞皮質素原(POMC)信使RNA表達的陽性細胞數(shù)量以及內源性鎮(zhèn)痛物質的含量，進而激發(fā)內源性鎮(zhèn)痛機制而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[12]。天麻息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡，《本草匯言》記載：“天麻主頭風，頭痛，頭暈虛旋，癲癇強痙”，其有效成分天麻素通過下調血清一氧化氮(NO)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、內皮素水平以減輕神經(jīng)源性炎癥反應和腦血管攣縮，從而改善偏頭痛病人的臨床癥狀[13]。

為了探究藥物之間的配伍規(guī)律，本研究進行了2味藥、3味中藥和4味中藥的關聯(lián)規(guī)則分析，以獲知專利復方中常用的角藥和藥對。從藥對關聯(lián)規(guī)則來看，以川芎為主，配與其他高頻用藥，再次凸顯川芎治療偏頭痛的首要地位，其中支持度最高的藥對為川芎→白芷，支持度為43.21%，置信度為83.47%，可知川芎→白芷為治療偏頭痛的基本藥對，二藥合用，血旺能載氣、氣足能生血，從而使活血通絡、祛風散寒之效倍增[14]?，F(xiàn)代藥理研究亦表明，川芎、白芷合用能增強其有效成分溶出[15]。其中有37個化學成分與頭痛治療息息相關，可通過調節(jié)5-羥色胺或作用于炎癥相關靶標等多種途徑治療頭痛[16]。支持度較高的藥對還有川芎→天麻、川芎→甘草、川芎→當歸、川芎→白芍、川芎→防風、川芎→細辛，而在三階、四階關聯(lián)規(guī)則結果顯示，專利復方常在川芎、白芷的基礎上與祛風解表藥、息風止痙藥、補血藥合用，即活血祛瘀、解表祛風，又養(yǎng)血息風，散收相合，以達活血不傷血，祛邪而不傷正的目的，符合臨床用藥經(jīng)驗。進一步總結常用藥對，可歸納出川芎、白芷、羌活、防風/細辛組合，可視為治療偏頭痛的主要配伍。

聚類分析有助于發(fā)現(xiàn)隱性配伍規(guī)律，因子分析則可篩選出方劑中主要發(fā)揮作用的藥物組合或單藥[17]。C1聚類方中含有紅花、桃仁、當歸、地黃、赤芍，為桃紅四物湯加減，發(fā)揮活血養(yǎng)血的功效，《臨證指南醫(yī)案》曰：“大凡經(jīng)主氣，絡主血，久病血瘀?！睔鉁雠c偏頭痛的發(fā)病關系密切，活血化瘀為偏頭痛的主要治法之一，臨床研究表明，桃紅四物湯能通過改善血液流變性、增加腦血流量等起到治療偏頭痛的作用，其效果優(yōu)于鹽酸氟桂利嗪膠囊(西比靈)[18]。若兼有內風斡旋，經(jīng)絡阻滯，可考慮合用C6聚類方，地龍、鉤藤平肝息風，葛根解肌，延胡索行氣止痛，《本草綱目》記載延胡索：“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”。諸藥相合以達通經(jīng)活絡止痛之效。C2、C4所得聚類方與因子F1、F3、F4所得規(guī)律相似，含有川芎、白芷、細辛、羌活、防風、荊芥，此為川芎茶調散加減，“風為百病之長”“高巔之上，唯風可到”，清代汪昂的《醫(yī)方集解》：“此足三陽藥也，羌活治太陽頭痛，白芷治陽明頭痛，川芎治少陽頭痛，細辛治少陰頭痛，防風為風藥卒徒，皆能解表散寒，以風熱在上，宜于升散也。頭痛必用風藥者，以巔頂之上，唯風藥可到也?！倍F(xiàn)代網(wǎng)絡藥理學研究亦表明，川芎茶調散可能通過多條通路調控炎癥反應、血管收縮等生物過程進而治療偏頭痛[19]，可知風邪外襲所致偏頭痛，以解表祛風止痛為其治法，選用川芎茶調散加減。若風邪夾痰，阻于經(jīng)絡，可合用C7聚類，“全蝎、僵蠶、蔓荊子”，即牽正散加減，以達祛風化痰、通絡止痛之功。C3中白芍、柴胡、甘草、香附為經(jīng)典名方散偏湯中行氣開郁、柔肝止痛的關鍵配伍，柴胡、香附行氣開郁，芍藥配甘草酸甘化陰，緩急止痛。因子F2與此相似均以調肝柔肝為關鍵。C5“天麻、茯苓、半夏”中，既包含經(jīng)典名方二陳湯中茯苓與半夏的配伍，燥濕化痰與利水滲濕相合，合朱丹溪“燥濕滲濕則不生痰”之理，又提醒運用天麻平肝息風，考慮到內風為頭痛的致病因素，而從肝論治。此聚類考慮痰濕為其關鍵致病因素，聚濕化痰，內阻脈絡，不通則痛，顧燥濕化痰為關鍵。單藥因子F5甘草，考慮其調和藥性作用，臨床意義不大。本研究發(fā)現(xiàn)專利復方治療偏頭痛中多以活血化瘀、解表祛風、行氣開郁、燥濕化痰為配伍原則，反映出偏頭痛的核心病機為本虛標實。

本研究基于國家專利數(shù)據(jù)庫共納入280首專利復方，借助古今醫(yī)案云平臺及SPSS軟件，進行頻數(shù)分析、性味歸經(jīng)統(tǒng)計、關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、因子分析等方法統(tǒng)計研究，得出近25年治療偏頭痛的專利復方用藥規(guī)律，結果有一定的創(chuàng)新性和實際價值，為研發(fā)高效新方治療偏頭痛奠定前期基礎。但因為大部分專利復方證型信息欠缺、部分未標明用藥劑量只標明份數(shù)，且專利中并未對偏頭痛臨床分期治療加以區(qū)分，導致結果具有一定的局限性。除此之外，我國中藥專利申請的創(chuàng)新水平較低，以簡單模仿和低級重復為主，多為改進型發(fā)明，甚至個別方案是不成熟的初步想法[20]。這些均使研究的可靠性和精確性不足，需要今后進行更全面深層次的研究。