李劉英，朱鳳亞，車德亞，楊蘭英，曹成建

心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)被定義為心力衰竭(heart failure，HF)與腎功能不全相互影響、互為因果、同時并存的病理狀態(tài)，由一個器官的急性或慢性的功能障礙引起另一個器官的急性或慢性的功能障礙，最終均可使機體多系統(tǒng)、多臟器功能嚴重受損[1]。研究發(fā)現(xiàn)，1/4的急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)病人存在重癥腎功能不全，心臟病和腎臟病之間的交互作用導致心臟和腎臟功能加速惡化，從而增加死亡率[2-3]。相關數(shù)據(jù)顯示，29.7%的急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)病人常合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，而35.1%的急性腎損傷病人同時合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，50%的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)病人最終死于心血管疾病[4]。而CRS的發(fā)病機制尚不清楚，且治療成本高昂，效果不佳，預后較差。如何在CRS的診治方面尋找切入點、平衡點，改善CRS病人的心腎功能，防控該疾病的發(fā)生及進展，提高生活質量，降低再住院率及死亡率，是目前亟待解決的問題[5]。因此，本研究在常規(guī)治療基礎上加用溫腎強心方治療陽虛水停夾瘀型CRS，觀察其臨床療效。

1資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年10月就診于自貢市第一人民醫(yī)院的CRS病人80例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組。治療組40例，男28例，女12例，年齡(71.33±7.52)歲； 對照組40例，男26例，女14例，年齡(70.57±9.24)歲。兩組年齡、性別、美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級情況及基礎疾病比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標準 ①符合Ⅱ型和Ⅳ型慢性CRS的病人[6]；②參照《中國心力衰竭診斷和治療指南》及《實用腎臟病學》關于心力衰竭和腎功能不全的診斷標準[7-8]；③NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級[9]；④陽虛水停夾瘀型的中醫(yī)證候診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]；⑤15 d內(nèi)未服用過任何中藥。

1.3 排除標準 ①Ⅰ型、Ⅲ型及Ⅴ型CRS者；②已進行血液透析者；③嚴重血流動力學不穩(wěn)定者及重癥感染者；④過敏者或已知對多種中西藥或食物過敏者；⑤拒絕口服中藥制劑或拒絕服用本研究中相應藥物者；⑥妊娠期及哺乳期女性；⑦因存在意識障礙、精神疾病等不能進行交流和評估病情者；⑧15 d內(nèi)曾服用過中藥。

1.4 治療方法 對照組給予西藥常規(guī)對癥治療，包括：①利尿劑、β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)拮抗劑、洋地黃類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物[11]；②降壓治療；③維持水電解質、酸堿平衡等基礎治療。

治療組在對照組的基礎上聯(lián)合使用溫腎強心方，組方：葶藶子30 g，淫羊藿30 g，太子參30 g，黃芪30 g，女貞子20 g，淫羊藿20 g，山萸肉15 g，川芎15 g，赤芍15 g，澤瀉15 g，白術15 g，茯苓15 g，紅花12 g，桃仁12 g，豬苓12 g，桂枝10 g。以上中藥飲片水煎，每日1劑，分3次服用，每次100 mL，飯后溫服，兩組均觀察4周，中藥飲片均由自貢市第一人民醫(yī)院中藥房按照醫(yī)囑要求統(tǒng)一提供。

1.5 觀察指標 觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、血清胱抑素C(cystatin C，CysC)及超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平變化。

1.6 療效評定標準 參照尼莫地平法計算積分變化值(%)判定中醫(yī)證候療效，即療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%，并結合NYHA心功能改善情況制定療效標準。顯效：治療后中醫(yī)主要癥狀和次要癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%且NYHA分級改善≥2級；有效：治療后中醫(yī)癥狀均有好轉，中醫(yī)證候積分減少30%～<70%且NYHA分級改善1級；無效：治療后中醫(yī)癥狀無明顯改善，甚至較治療前惡化、加重，證候積分減少<30%，NYHA分級改善未到1級。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組與對照組總有效率分別為95.0%和80.0%，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.114，P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、hs-CRP比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分及hs-CRP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候積分和hs-CRP均較治療前降低(P<0.01)，且治療組降低程度優(yōu)于對照組(P<0.01)。詳見表 3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、hs-CRP比較(±s)

2.3 兩組治療前后心功能比較 兩組治療前心功能各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LVEF較治療前升高，LVEDD、LVESD及BNP較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療組治療后LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD及BNP低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

2.4 兩組治療前后腎功能指標比較 兩組治療前腎功能各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組GFR水平較治療前升高，Scr、BUN、CysC水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療組治療后GFR水平高于對照組，Scr、BUN、CysC水平低于對照組(P<0.01)。詳見表 5。

表5 兩組治療前后腎功能指標比較(±s)

2.5 不良反應和毒副作用 在整個治療的過程中，兩組病人均未出現(xiàn)明顯的不良反應和毒副作用，如嘔吐、眩暈、心律失常、低血壓、休克、電解質紊亂等。

3 討 論

3.1 “心腎相交”中醫(yī)理論 從中醫(yī)學角度看，CRS的發(fā)病關鍵在于心腎不交，而傳統(tǒng)醫(yī)學中并無“心腎綜合征”這一病名，但因癥狀各異，散見于“喘證”“心悸”“水腫”“癃閉”“水氣病”“喘促”“水腫”“痰飲”“癃閉”等范疇。心腎兩臟為其關鍵病位，可涉及肝、脾、肺等其他臟腑。《備急千金要方》中孫思邈基于各大醫(yī)家的論述提到：“夫心者火也，腎者水也，心腎相交，水火相濟”。根據(jù)陰陽升降理論認為，心位居于上，屬陽，主火，其性主動；腎位居于下，屬陰，主水，其性主靜。心火下降于腎，與腎陽共同溫煦腎陰，使腎水不寒；腎水上濟于心，與心陰共同涵養(yǎng)心陽，使心火不亢。心與腎，上下、水火、動靜、陰陽相濟，使心與腎的陰陽協(xié)調平衡，構成了水火既濟，心腎相交的關系。而對CRS病因病機的認識，從古至今已逐漸形成了“本虛標實”的共識。從“心腎相交”治療CRS，其治則重在：交通心腎、活血利水、溫陽利水、補益精血、滋腎寧神、疏通經(jīng)脈[12]。心腎陽虛、瘀血水飲內(nèi)停為CRS基本病機，以心腎陽虛為本，瘀血水停為標。故自擬溫腎強心方，重在益氣溫陽、活血利水。淫羊藿、女貞子、山萸肉、太子參、黃芪溫補腎陽，豬苓、澤瀉、白術、茯苓、桂枝、葶藶子淡滲利水，增強瀉肺利水滲濕之力，助以行氣利水，佐以紅花、桃仁、川芎、赤芍活血化瘀，通過益氣溫陽活血兼以利水滲濕，能明顯改善心腎功能。

3.2 CRS的相關發(fā)病機制 由于急性、慢性心血管疾病及腎臟病的發(fā)生率不斷攀升，CRS患病人群也在不斷增加。但目前醫(yī)學界對CRS生理病理學的認識尚不明確，針對現(xiàn)有的機制研究進展，認為中心靜脈和腹腔內(nèi)壓力增加、心排血量和心臟指數(shù)降低、神經(jīng)激素失調、RAAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)的過度激活及氧化應激(oxidative stress，OS)、炎癥介質、貧血等因素為其關鍵發(fā)病機制[13-14]。

研究表明，急性失代償性心力衰竭病人中，60%會導致腹腔內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension，IAH)超負荷并增加中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，為了保持血液流經(jīng)血管系統(tǒng)，需要在整個毛細血管網(wǎng)絡上形成足夠的壓力梯度。靜脈壓力升高會削弱通過腎臟血管正向血流的梯度，從而導致血流緩慢并引起充血，腎小球功能障礙和尿量減少[15-16]。RAAS在腎臟損害和心力衰竭惡化中起重要作用[17]。在心力衰竭中，由于壓力感受器反射受損而引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活動導致從腎的近髓細胞釋放的腎素增加[18]。腎素的合成也受到腎小球傳入小動脈的靜水壓力以及遞送至黃斑部牙髓的氯化物減少的影響[19]。腎素升高導致血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)的產(chǎn)生增加，Ang Ⅱ是RAAS的主要效應肽，對心臟、腎臟和脈管系統(tǒng)具有多種適應不良的全身作用。此外，炎癥是心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、腎病和心肌病)的發(fā)生、進展和臨床后遺癥中的關鍵機制。慢性腎臟病和心力衰竭都是慢性炎癥加劇的狀態(tài)，導致促炎性生物標志物的產(chǎn)生，在組織損傷兩個器官導致細胞死亡和纖維化中起關鍵作用。除本研究中所觀察的標志物外，肌鈣蛋白(cTn)、BNP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和TNF-α相關的凋亡弱誘導物(TWEAK)、白介素-1(IL-1)家族成員和白介素-6(IL-6)與心力衰竭和慢性腎臟病相關[20]。但仍需要進行大規(guī)模試驗，以確定通過使用RAAS調節(jié)劑來長期抑制炎癥對心血管疾病的影響，以及確定炎癥活性標志物與心血管疾病結果之間的密切關系。

3.3 益氣溫陽活血利水法治療CRS的研究現(xiàn)狀 目前關于CRS的診治策略，總體原則是兼顧改善心腎功能，但目前治療的難點在于如何在減低容量負荷和保證腎臟灌注二者之間尋找平衡點。針對上述西藥治療中存在諸多爭議和不確定性，且西藥治療只能針對CRS的某個方面在短時間內(nèi)起到單一的調節(jié)作用，考慮到病人治療的有效性、安全性，兼顧改善心腎功能的優(yōu)勢，需提供一種長期穩(wěn)定有效的治療手段。一項系統(tǒng)評價顯示，溫陽利水法聯(lián)合西藥治療CRS在提高總有效率、LVEF，減小LVEDD，降低N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、Scr、BUN，提高GFR及改善炎癥反應方面均優(yōu)于單純西藥治療[21]。周芬等[22]研究表明，運用益氣溫陽活血利水方治療心腎陽虛型CRS病人，可減輕炎癥反應，降低AngⅡ、生長分化因子11(GDF-11)的表達水平，改善心腎功能。趙運等[23]聯(lián)合使用具有益氣溫陽活血利水法的中藥復方治療CRS，其臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)西醫(yī)對癥治療，可降低病人血漿BNP、腎素活性(PRA)、AngⅡ、醛固酮(ALD)水平。張晶等[24]研究結果表明，益氣溫陽活血利水方可改善CRS病人脂質過氧化物(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)活力，從而調節(jié)心腎功能的氧化應激反應。劉高仁等[25]研究表明，溫陽利水湯治療急性心力衰竭合并1型CRS可發(fā)揮良好的心腎保護作用，其機制可能與其下調血清hs-CRP、D-二聚體和NT-proBNP表達有關。馮偉等[26]研究表明，益氣溫陽活血利水方能降低CRS病人IL-6、細胞間黏附因子-1(sICAM-1)、TNF-α、血清淀粉樣蛋白A(SAA)水平，從而改善CRS病人炎癥反應。此外，研究表明，益氣溫陽活血利水方還能減少西藥不良反應，如電解質紊亂、利尿劑抵抗、脂代謝紊亂[27]。本研究從中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學“心腎相交”理論出發(fā)辨證施治，在西藥治療的基礎上配用溫腎強心方治療陽虛水停夾瘀型CRS病人，結果表明，溫腎強心方可明顯提升LVEF水平，降低LVEDD、LVESD及BNP水平；提高GFR水平，降低Scr、BUN、CysC及hs-CRP水平，改善心腎功能，降低其炎癥反應?；诖?，課題組將進一步完善研究設計，開展大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗，運用代謝組學、醫(yī)學生物信息學、藥學等現(xiàn)代科學技術手段，并對其潛在的病理機制及作用靶點進行深入挖掘，以期為臨床治療提供科學的理論依據(jù)。