張廣健，于冬雁，邱妮娜，武夏明，孫兆榮

（山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000）

藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)論和信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，是醫(yī)師和藥師安全、合理用藥的規(guī)范［1］。2019 年，新修訂《藥品管理法》指出，標(biāo)簽或藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)注明藥品的通用名、成分、規(guī)格、上市許可持有人及其地址、生產(chǎn)企業(yè)及其地址、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或功能主治、用法用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)，且文字應(yīng)當(dāng)清晰，生產(chǎn)日期、有效期等事項(xiàng)應(yīng)當(dāng)顯著標(biāo)注，容易辨識(shí)［2］。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥是指未在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)超適應(yīng)證、超劑量或超途徑等的用藥行為［3］，是臨床實(shí)踐中普遍遇到的問(wèn)題［4-6］。藥品說(shuō)明書(shū)中的用法往往滯后于臨床實(shí)踐，無(wú)法滿足特定人群和特殊疾病的治療，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥一定程度上可滿足其治療需求［7-9］。目前，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥包括遵循用藥原則、符合臨床診療規(guī)范的合理用藥，但也存在醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足、不合理使用的情況［10］。不合理的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥提高了患者藥物性損害的發(fā)生率，同時(shí)醫(yī)師面臨較高的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)［11］。靜脈給藥是住院患者的主要給藥途徑，起效快，生物利用度高，但風(fēng)險(xiǎn)較非靜脈給藥高?！秶?guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2021 年）》中按給藥途徑統(tǒng)計(jì)，2021 年藥品不良反應(yīng)（ADR）/藥品不良事件（ADE）報(bào)告中，注射給藥占55.3%，其中靜脈注射給藥占90.5%［12］。故應(yīng)高度關(guān)注靜脈藥物超藥品說(shuō)明用藥導(dǎo)致的用藥安全隱患和法律風(fēng)險(xiǎn)。帕累托圖是按事件發(fā)生頻率大小繪制的直方圖，圖形目標(biāo)指向明確，突出重點(diǎn)，簡(jiǎn)單直觀，可便捷地找出超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的主要因素和次要因素，及時(shí)了解不合理處方的集中趨勢(shì)和變動(dòng)趨向，為處方點(diǎn)評(píng)工作的深入開(kāi)展提供依據(jù)［13-15］。本研究中采用帕累托圖分析法［16-18］回顧性分析了醫(yī)院住院患者靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)的用藥情況，為促進(jìn)靜脈藥物的臨床合理使用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集醫(yī)院2021 年7 月至12 月所有住院患者的靜脈用藥長(zhǎng)期醫(yī)囑1 236 372 條，排除不合理醫(yī)囑，包括不規(guī)范醫(yī)囑，自備藥醫(yī)囑，單用0.9%氯化鈉注射液、5%～10%葡萄糖注射液及滅菌注射用水醫(yī)囑［19］，共納入有效醫(yī)囑18 459 條（1.50%），其中超藥品說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑676條（3.64%）。

1.2 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥判定標(biāo)準(zhǔn)［20］

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局最新修訂的藥品說(shuō)明書(shū)及臨床診療規(guī)范、《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷（2015 年）》《陳新謙新編藥物學(xué)（第18版）》，對(duì)照醫(yī)囑，從給藥劑量、適應(yīng)證、溶劑、給藥頻次、適用人群、禁忌證、給藥途徑、療程8 個(gè)方面判斷每條醫(yī)囑的用藥記錄是否符合，若不符合則被認(rèn)定為超藥品說(shuō)明書(shū)用藥。

1.3 分析方法

統(tǒng)計(jì)靜脈用藥長(zhǎng)期醫(yī)囑中超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的類型和醫(yī)囑條數(shù)，計(jì)算構(gòu)成比和累計(jì)構(gòu)成比，繪制帕累托圖，并按重要性進(jìn)行分類。累計(jì)構(gòu)成比為0～80%為Ⅰ類（主要因素），81%～90%為Ⅱ類（次要因素），91%～100%為Ⅲ類（一般因素）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Microsoft Excel 2013 軟件和SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件整理和分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以條數(shù)（n）或百分比（%）/千分比（‰）表示。

2 結(jié)果

2.1 類型分布

676 條不合理醫(yī)囑中，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥類型主要因素為超劑量（26.33%）、超適應(yīng)證（21.30%）、超給藥頻次（17.31%）和超溶劑（13.61%）；次要因素為超適用人群（9.47%）；一般因素為超給藥途徑（5.33%）、超療程（3.99%）和超禁忌證（2.66%）。詳見(jiàn)表1和圖1。

圖1 靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥類型帕累托圖Fig.1 Pareto chart of types of off-label intravenous drug use

表1 靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥類型及因素分類（n=676）Tab.1 Types of off-label intravenous drug use and factor classification（n=676）

2.2 藥物種類分布

676 條不合理醫(yī)囑中，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥涉及藥物種類主要因素為呼吸系統(tǒng)藥物（42.01%）和消化系統(tǒng)藥物（24.85%）；次要因素為保肝類藥物（14.20%）；一般因素為抗菌藥物（10.95%）和中藥注射劑（7.99%）。詳見(jiàn)表2和圖2。

表2 靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥涉及藥物種類及因素分類（n=676）Tab.2 Categories of drugs involved in the off-label intravenous drug use and factor classification（n=676）

圖2 靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥涉及藥物種類帕累托圖Fig.2 Pareto chart of categories of drugs involved in the offlabel intravenous drug use

3 討論

3.1 總體情況

該院靜脈藥物住院醫(yī)囑超藥品說(shuō)明書(shū)用藥總發(fā)生率為 0.55‰（676/ 1 236 372），低于國(guó)內(nèi)同類報(bào)道［21-22］。分析原因，本研究中超藥品說(shuō)明書(shū)用藥率按住院患者的醫(yī)囑條目計(jì)算；同類文獻(xiàn)按病歷數(shù)量計(jì)算，且每份病歷一般包含多條醫(yī)囑；靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥類型分析結(jié)果二者差異不大。本研究中，靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的主要類型為超劑量（26.33%）、超適應(yīng)證（21.30%）、超給藥頻次（17.31%）和超溶劑（13.61%），累計(jì)構(gòu)成比為78.55%；主要藥物種類為呼吸系統(tǒng)藥物（42.01%）和消化系統(tǒng)藥物（24.85%），需引起醫(yī)院臨床醫(yī)師、藥師及相關(guān)職能部門(mén)的重視。

3.2 主要類型案例分析

超劑量：占26.33%，給藥劑量不同，機(jī)體反應(yīng)程度不同。超劑量給藥可能使藥物在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生不必要的ADR，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)［23］。鹽酸氨溴索注射液藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定，成人及12歲以上兒童，每天2～3次，每次15 mg；嚴(yán)重患者可增至每次30 mg，每日最大量為90 mg。根據(jù)用藥經(jīng)驗(yàn)，臨床醫(yī)師認(rèn)為可大劑量使用，以穩(wěn)定細(xì)胞膜和保護(hù)肺泡。但其嚴(yán)重ADR 較多［24-25］，除與藥品本身特性有關(guān)外，還與患者個(gè)體差異、超劑量使用、給藥途徑不合理、配伍不當(dāng)、輸液速率過(guò)快等多種因素有關(guān)。建議臨床醫(yī)師在使用鹽酸氨溴索注射液時(shí)，需注意用藥劑量和特殊人群的用藥，有過(guò)敏史、支氣管哮喘等氣道高反應(yīng)患者應(yīng)慎用。

超適應(yīng)證：占21.30%，主要原因是醫(yī)師填寫(xiě)用藥診斷不足，與文獻(xiàn)［26］報(bào)道一致。門(mén)冬氨酸鉀鎂注射液藥品說(shuō)明書(shū)中明確指出，作為電解質(zhì)補(bǔ)充劑，臨床主要用于低鉀血癥、洋地黃中毒引起的心律失常及心肌炎后遺癥、充血性心力衰竭、心肌梗死的輔助治療。藥師審核醫(yī)囑時(shí)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，該藥用于急性胃腸炎、肝癌、高血壓等的治療，屬超適應(yīng)證用藥。該藥易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，且過(guò)敏體質(zhì)者慎用；應(yīng)盡量單獨(dú)使用，并在使用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血鉀、血鎂濃度，及時(shí)調(diào)整劑量，以減少嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

超給藥頻次：占17.31%，注射用奧美拉唑鈉為質(zhì)子泵抑制劑，藥品說(shuō)明書(shū)指出，當(dāng)口服療法不適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎患者時(shí)，推薦靜脈滴注，劑量為40 mg，每日1次。Zollinger-Ellison 綜合征患者每日劑量可能要求更高，劑量應(yīng)個(gè)體化，推薦靜脈滴注，60 mg 為起始劑量，每日1次，每日劑量超過(guò)60 mg時(shí)分2 次給藥，但臨床經(jīng)常出現(xiàn)每日3 次或4 次給藥用于治療消化道出血的醫(yī)囑。文獻(xiàn)［27］報(bào)道，個(gè)別重癥患者接受高劑量奧美拉唑鈉靜脈注射后，出現(xiàn)了不可逆性視覺(jué)損傷。

超溶劑：占13.61%，分為溶劑種類不適宜和溶劑體積不適宜。藥品說(shuō)明書(shū)中一般會(huì)規(guī)定使用的溶劑，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和酸堿度及不同pH 溶劑均會(huì)影響藥物理化性質(zhì)及藥效。若溶劑選取不當(dāng)，不僅會(huì)出現(xiàn)渾濁、沉淀、藥效下降、變色等問(wèn)題，還會(huì)影響藥物的溶解度及穩(wěn)定性，誘發(fā)ADR［28-30］。中藥注射劑成分及提取工藝復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)其理化性質(zhì)選擇相應(yīng)溶劑。本研究中發(fā)現(xiàn)，有參麥注射液+ 氯化鈉注射液超藥品說(shuō)明書(shū)選用溶劑的現(xiàn)象［31］，但經(jīng)審方藥師干預(yù)后均能成功修改。

3.3 規(guī)范用藥建議

超藥品說(shuō)明書(shū)用藥在國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)療實(shí)踐中均十分普遍。2021 年8 月20 日發(fā)布的《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》［32］（簡(jiǎn)稱《醫(yī)師法》）第二十九條規(guī)定：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說(shuō)明書(shū)等合理用藥；在尚無(wú)有效或更好治療手段等特殊情況下，取得患者的知情同意后，醫(yī)師可采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的用法實(shí)施治療。法規(guī)層面上明確了醫(yī)師可在特定情況下采用具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥實(shí)施治療，故各醫(yī)療機(jī)構(gòu)需建立完善的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，以規(guī)范臨床用藥［3］；醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立健全超藥品說(shuō)明書(shū)用藥管理的規(guī)定和程序，規(guī)范其處方審核基本要素與方法［20］，加強(qiáng)循證評(píng)價(jià)［33］。

臨床用藥原則上不得超出藥品說(shuō)明書(shū)的范圍，確需超藥品說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)參照《醫(yī)師法》［32］及《超說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)》［1］原則，應(yīng)滿足以下條件：1）在不影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品和療法，使用時(shí)必須充分考慮ADR、禁忌證、注意事項(xiàng)，權(quán)衡獲得利益大于可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，保證該用法是最佳方案；2）用藥目的必須是為了患者的利益，而非試驗(yàn)研究或其他關(guān)于醫(yī)師的自身利益；3）有確鑿循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如權(quán)威的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、多年臨床實(shí)踐證明及申請(qǐng)擴(kuò)大藥品適應(yīng)證的研究結(jié)果等；4）患者簽署知情同意書(shū)；5）須經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)和藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

審方藥師應(yīng)做到：1）嚴(yán)格審核處方，盡可能規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)；2）若發(fā)現(xiàn)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的處方/醫(yī)囑，應(yīng)告知醫(yī)師，必要時(shí)重新開(kāi)具處方；3）關(guān)注臨床藥學(xué)最新研究進(jìn)展，分析超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的依據(jù)和合理性，對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的患者進(jìn)行隨訪、監(jiān)測(cè)，統(tǒng)計(jì)并及時(shí)上報(bào)相關(guān)ADR；4）不斷拓展藥學(xué)知識(shí)，提高處方點(diǎn)評(píng)能力，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，嚴(yán)格把關(guān)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的合理性，并進(jìn)行分級(jí)審核［34］和綜合處理［35］。

綜上所述，本研究中通過(guò)對(duì)該院靜脈藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的帕累托圖分析，得到超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的主要類型和主要藥物種類，并分析了主要案例。審方藥師可根據(jù)該院超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的具體情況，有針對(duì)性地進(jìn)行有效干預(yù)，以促進(jìn)靜脈藥物的臨床合理使用。但本研究中僅對(duì)1 家醫(yī)院進(jìn)行調(diào)查，結(jié)論的代表性不強(qiáng)，后續(xù)應(yīng)對(duì)本地區(qū)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況做進(jìn)一步調(diào)研。