付嬰子，黃 婕，吳麗芳，高泉源

（廈門(mén)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門(mén) 361021）

肺癌為中國(guó)發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，其組織學(xué)類(lèi)型包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC 占80%～85%［1-2］。NSCLC的靶向藥物臨床應(yīng)用廣泛，不合理用藥情況時(shí)有發(fā)生。不合理使用靶向藥物不僅影響治療獲益，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能引起相關(guān)藥品不良反應(yīng)（ADR）。為規(guī)范包括靶向藥物在內(nèi)的抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用，減少不合理用藥，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳發(fā)布了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》［國(guó)家醫(yī)函〔2020〕487 號(hào)，簡(jiǎn)稱《管理辦法（試行）》，對(duì)抗腫瘤藥物的合理使用提出了相應(yīng)要求，包括應(yīng)重視小分子靶向藥物使用情況的監(jiān)測(cè)及處方和醫(yī)囑的專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。某院收治的NSCLC 患者的小分子靶向藥物用量較大，本研究中開(kāi)展了專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，以了解該院NSCLC 靶向藥物的使用情況，明確存在的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況及不合理用藥問(wèn)題，為臨床合理使用該類(lèi)藥物提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用該院合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，收集2020 年使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）類(lèi)小分子靶向藥物（包括吉非替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、奧希替尼、克唑替尼、阿來(lái)替尼、安羅替尼）的全部NSCLC 住院患者的病歷信息。制訂《非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物專項(xiàng)評(píng)價(jià)表》，記錄病歷號(hào)、年齡、性別、科室、醫(yī)囑醫(yī)師、臨床（病理）診斷、疾病分期、美國(guó)東部協(xié)作腫瘤組（ECOG）評(píng)分、抗腫瘤治療用藥情況等。本研究中共納入使用小分子靶向藥物的 NSCLC 患者 1 436 例，男 697 例，平均年齡 55 歲；女739例，平均年齡57歲；ECOG評(píng)分為0～2分。

1.2 用藥合理性評(píng)價(jià)

依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品說(shuō)明書(shū)評(píng)價(jià)用藥合理性，包括適應(yīng)證、用法用量是否適宜。對(duì)于不符合NMPA藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證的用藥、抗腫瘤聯(lián)合用藥及其他特殊情況用藥，根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）藥品說(shuō)明書(shū)、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021 年版）》（簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）［3］、美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2021 V7《非小細(xì)胞肺癌：臨床實(shí)踐指南》（簡(jiǎn)稱《NCCN 指南》）、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）2021《非小細(xì)胞肺癌診療指南》（簡(jiǎn)稱《CSCO 指南》），以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)高的臨床研究等評(píng)價(jià)用藥合理性，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)中相互作用及藥物相互作用相關(guān)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)使用的其他非抗腫瘤藥物與靶向藥物是否存在潛在不良相互作用，并結(jié)合臨床及病理診斷、疾病分期、靶點(diǎn)檢測(cè)情況、既往抗腫瘤治療方案等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2018軟件整理病歷資料。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶向藥物臨床使用情況

共1 436例NSCLC 患者臨床使用TKIs。使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR -TKIs）1 038 例（72.28%），其中使用埃克替尼553例、奧希替尼347例、吉非替尼121 例、阿法替尼17 例；使用間變性淋巴瘤激酶抑制劑（ALK - TKIs）138 例（9.61%），其中使用阿來(lái)替尼 78 例、克唑替尼 60 例；使用 c-ros 原癌基因 1 酪氨酸激酶抑制劑（ROS1- TKIs）克唑替尼31 例（2.16%）；使用多靶點(diǎn)TKI安羅替尼229例（15.95%）。詳見(jiàn)表1。

除3 例使用奧希替尼的患者未行基因檢測(cè)、4 例使用阿法替尼的患者基因檢測(cè)不存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變［僅存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）突變］外，其余使用EGFR-TKIs，ALK-TKIs，ROS1-TKIs 的患者均在用藥前行靶點(diǎn)檢測(cè)，并明確存在相關(guān)敏感基因突變。另有24 例使用安羅替尼的患者為不存在EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1 等基因突變，但有檢出其他該院無(wú)相應(yīng)具有NMPA適應(yīng)證的靶向藥物的突變，包括HER2、Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）、轉(zhuǎn)導(dǎo)重排基因（RET）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤病毒癌基因（NRAS）、磷脂酞肌醇 - 3 激酶催化亞基 α 基因（PIK3CA）、鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）等。EGFR - TKIs 存在較多臨床或病理分期為早期的用藥情況，其中吉非替尼Ⅰ期和Ⅱ期使用占31.40%（38/ 121），?？颂婺嵴?.68%（48/ 553）；克唑替尼存在2例患者Ⅱ期ALK陽(yáng)性用藥。詳見(jiàn)表1。

表1 1 436例NSCLC患者TKIs使用情況［例（%）］Tab.1 Use of TKIs in 1 436 patients with NSCLC［case（%）］

2.2 靶向藥物用藥合理性評(píng)價(jià)

該院NSCLC患者TKIs的用法用量均符合藥品說(shuō)明書(shū)的推薦劑量和服用方法，未見(jiàn)超劑量使用情況，部分患者存在的減量使用也符合藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的劑量調(diào)整原則，且未見(jiàn)重復(fù)給藥現(xiàn)象。不合理用藥主要體現(xiàn)在適應(yīng)證不適宜、遴選藥品不適宜、抗腫瘤治療聯(lián)合用藥不適宜。符合NMPA 藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥的1 330例次（92.62%），其中使用?？颂婺?、奧希替尼、阿來(lái)替尼、克唑替尼比例均超過(guò)90%，吉非替尼、阿法替尼、安羅替尼偏低。詳見(jiàn)表2。

表2 1 436例NSCLC患者TKIs符合藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥、不合理用藥及非抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥不適宜分布［例次（%）］Tab.2 Distribution of the use according to the indications of drug instructions，irrational use and unsuitable combination of non - antitumor drugs of TKIs used by 1 436 patients with NSCLC［case（%）］

適應(yīng)證不適宜106 例次（7.38%），不合理用藥情況包括吉非替尼用于Ⅰ期、Ⅱ期術(shù)后輔助治療，?？颂婺嵊糜冖衿谛g(shù)后輔助治療；阿法替尼用于EGFR 敏感突變陰性，僅存在HER2 突變的患者；奧希替尼使用前未行基因檢測(cè)；克唑替尼用于Ⅱ期未手術(shù)患者的一線治療；安羅替尼用于未行化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）或僅行1 種系統(tǒng)化療后的患者，或用于有使用禁忌證的患者（如中央型肺鱗癌）。

遴選藥品不適宜6 例次（0.42%），主要為患者在使用吉非替尼或埃克替尼過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤廣泛進(jìn)展，但仍繼續(xù)原靶向治療，未及時(shí)調(diào)整治療方案。本研究中使用 TKIs 的 NSCLC 患者的 ECOG 評(píng)分為 0～2 分，體質(zhì)狀況均為可耐受靶向治療，且無(wú)重度肝、腎功能不全及妊娠期患者或兒童使用TKIs 的情況，部分患者因靶向藥物所致嚴(yán)重ADR作停藥或調(diào)整劑量處理。

抗腫瘤治療聯(lián)合用藥不適宜157 例次（10.93%），不適宜情況包括安羅替尼聯(lián)合化療、聯(lián)合EGFR-TKIs（如奧希替尼）或ALK-TKIs（如阿來(lái)替尼），奧希替尼、?？颂婺崧?lián)合系統(tǒng)化療或聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療藥物（包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素、安羅替尼），吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥或貝伐珠單抗用于術(shù)后輔助治療或聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療藥用于Ⅳ期患者的一線治療，克唑替尼聯(lián)合培美曲塞用于Ⅳ期ALK 融合陽(yáng)性患者的一線治療。

2.3 非抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥不適宜

NSCLC 患者的靶向治療過(guò)程中，受肺部感染、血栓、胃部不適等疾病影響，常需合并使用與部分靶向藥物具有潛在不良藥物相互作用的其他藥物，如伏立康唑、華法林、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等。由于藥物相互作用的復(fù)雜性，很多相互作用都是潛在的，并非明確的配伍禁忌，臨床實(shí)際用藥中，患者不可避免地存在這種可能有潛在不良相互作用的合并用藥，但合并用藥后不一定會(huì)發(fā)生ADR。故本研究中僅將此作為觀察指標(biāo)，不納入不合理用藥。105 例次（7.31%）合并使用與靶向藥物存在潛在不良相互作用的非抗腫瘤藥物。詳見(jiàn)表2。

2.4 腫瘤專科與非腫瘤?？瓢邢蛩幬锸褂们闆r

腫瘤專科與非腫瘤?？苹颊叻謩e為1 197 例（83.36%）和239 例（16.64%），NSCLC 小分子靶向藥物在非腫瘤?？频氖褂煤侠砺蕿?4.06%（177/ 239）。詳見(jiàn)表3。

表3 腫瘤專科與非腫瘤?？苹颊甙邢蛩幬锊缓侠碛盟幥闆r分布［例（%）］Tab.3 Distribution of irrational use of targeted drugs in patients in the tumor specialty and non-tumor specialty［case（%）］

3 討論

3.1 不合理用藥情況

3.1.1 適應(yīng)證不適宜

EGFR-TKIs使用前應(yīng)明確患者存在EGFR敏感突變，而在點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)存在少數(shù)未行靶點(diǎn)檢測(cè)或EGFR 敏感突變陰性的用藥情況。《指導(dǎo)原則》指出，對(duì)于NSCLC相關(guān)的 EGFR - TKIs，ALK - TKIs，ROS1 - TKIs 等有明確靶點(diǎn)的藥物，須在靶點(diǎn)檢測(cè)后方可使用。

EGFR - TKIs 輔助靶向治療尚處于探索階段?！禢CCN指南》對(duì)于NSCLC術(shù)后輔助靶向治療僅推薦ⅠB-ⅢA期手術(shù)完全切除（R0 切除），具有EGFR 敏感突變，且既往接受過(guò)系統(tǒng)化療或不適合含鉑基礎(chǔ)化療時(shí)，可使用奧希替尼輔助靶向治療；但未推薦奧希替尼輔助靶向治療用于ⅠA 期術(shù)后患者，也未推薦其他EGFR-TKIs用于術(shù)后輔助靶向治療。而《CSCO 指南》對(duì)于Ⅰ期患者未推薦用于輔助靶向治療，但推薦適宜手術(shù)的Ⅱ期及可手術(shù)ⅢA - ⅢB 期，行根治性手術(shù)后并EGFR 敏感突變陽(yáng)性患者，術(shù)后予奧希替尼（輔助化療后）或?？颂婺彷o助靶向治療（Ⅰ級(jí)推薦）；另外，將術(shù)后吉非替尼或厄洛替尼輔助靶向治療作為Ⅱ級(jí)推薦，用于可手術(shù)ⅢA-ⅢB 期，行根治性手術(shù)后并EGFR 敏感突變陽(yáng)性患者。雖然《NCCN 指南》《CSCO 指南》對(duì)術(shù)后輔助靶向治療的推薦意見(jiàn)存在差異，但吉非替尼用于Ⅰ期、Ⅱ期和埃克替尼用于Ⅰ期患者術(shù)后輔助靶向治療國(guó)內(nèi)外指南均未明確，為不合理用藥。

HER2 突變作為少見(jiàn)突變，其靶向治療藥物仍較少。《NCCN 指南》僅推薦恩美曲妥珠單抗及Fam -trastuzumab deruxtecan - nxki 用于 HER2 突變 的 轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。而《CSCO 指南》對(duì)于HER2 突變的Ⅳ期NSCLC 一線治療未行靶向治療推薦，僅將吡咯替尼作為此類(lèi)患者的后線治療推薦（Ⅲ級(jí)推薦）。阿法替尼通過(guò)與EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），HER4（ErbB4）的激酶區(qū)域共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，導(dǎo)致ErbB 信號(hào)下調(diào)而發(fā)揮藥理作用，且可抑制HER2 過(guò)表達(dá)細(xì)胞系的體外增殖［4-6］。臨床前研究顯示，阿法替尼可能對(duì)HER2 突變或過(guò)表達(dá)有效；但現(xiàn)有阿法替尼用于HER2 突變NSCLC 的臨床研究及病例報(bào)道顯示，阿法替尼用于HER2 突變患者時(shí)，緩解率較低且療效較差，不足以支持阿法替尼用于HER2突變患者的治療［7-10］。本研究中納入患者阿法替尼使用量相對(duì)較少，但存在較大比例用于EGFR 敏感突變陰性、僅存在HER2突變病例的現(xiàn)象。

克唑替尼和阿來(lái)替尼均適用于ALK 陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。研究發(fā)現(xiàn)，存在早期（Ⅱ期）未行手術(shù)切除、ALK 陽(yáng)性病例行克唑替尼靶向治療的現(xiàn)象?！禢CCN指南》《CSCO指南》均未推薦ALK-TKI用于Ⅱ期患者的靶向治療。

安羅替尼適用于既往至少接受過(guò)2 種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的治療?！禖SCO 指南》推薦，安羅替尼用于2 個(gè)化療方案失敗后的三線治療。本研究中發(fā)現(xiàn)，存在較多將后線推薦用藥安羅替尼提前使用的不合理用藥現(xiàn)象，主要為將安羅替尼用于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性、靶向治療失敗后或驅(qū)動(dòng)基因陰性，未行化療或僅行1 種系統(tǒng)化療的患者。安羅替尼為多靶點(diǎn)TKI，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR1）、VEGFR2、VEGFR3，肥大 /干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c - Kit），血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（PDGFRβ）等的激酶活性［11］；而拮抗VEGF 引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性受損及凝血功能障礙均可致出血［12］。HAN 等［13］研究顯示，安羅替尼主要出血事件為咯血，且存在咯血致死事件，故禁用于中央型肺鱗癌及其他有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者。本研究中發(fā)現(xiàn)，仍存在極少數(shù)將安羅替尼用于中央型肺鱗癌的病例。

抗腫瘤靶向治療與患者的生存獲益息息相關(guān)，且靶向藥物普遍價(jià)格較高；無(wú)指征超藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥不僅影響患者的生存獲益，也會(huì)帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故臨床藥師進(jìn)行審方及點(diǎn)評(píng)時(shí)應(yīng)首先關(guān)注患者是否具有使用某種靶向藥物的指征。

3.1.2 遴選藥品不適宜

接受第 1，2 代 EGFR - TKIs 治療的 NSCLC 患者，50%～60%繼發(fā)T790M 耐藥突變［14-15］，而奧希替尼適用于T790M突變陽(yáng)性的患者?！禢CCN指南》《CSCO指南》對(duì)于第1，2 代EGFR - TKIs 靶向治療出現(xiàn)廣泛進(jìn)展的NSCLC 患者，若再活檢存在EGFR T790M 突變，則推薦行奧希替尼靶向治療，而不應(yīng)繼續(xù)使用原靶向藥物；如無(wú)法行奧希替尼治療，應(yīng)更換為含鉑兩藥系統(tǒng)化療。本研究中發(fā)現(xiàn)，存在使用吉非替尼或?？颂婺岢霈F(xiàn)疾病廣泛進(jìn)展，再活檢T790M 突變陽(yáng)性的患者，繼續(xù)原藥治療，而未更換治療方案的不合理用藥情況?；颊咴谑褂玫?，2 代EGFR - TKIs 出現(xiàn)廣泛進(jìn)展后繼續(xù)原靶向治療，不僅會(huì)降低獲益，還可能帶來(lái)更多ADR。惡性腫瘤的治療是持續(xù)的，故需臨床藥師關(guān)注治療過(guò)程，當(dāng)患者出現(xiàn)疾病變化時(shí)應(yīng)及時(shí)協(xié)助臨床醫(yī)師為患者制訂更規(guī)范、適宜的治療方案。

3.1.3 抗腫瘤治療聯(lián)合用藥不適宜

NSCLC 患者TKIs治療面臨的耐藥問(wèn)題亟待研究和解決。為延緩TKIs耐藥的出現(xiàn)，目前常采用聯(lián)合治療策略，包括TKIs 聯(lián)合化療、抗血管生成治療及免疫治療等?，F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的聯(lián)合治療并未包括全部的TKIs及抗血管生成治療藥物，而局限于其中幾個(gè)。因此，在非后線治療特別是輔助治療及一線治療時(shí)，對(duì)于尚無(wú)高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支持及指南推薦的聯(lián)合用藥，不可隨意嘗試。無(wú)循證證據(jù)支持的聯(lián)合用藥，不僅會(huì)增加患者的治療費(fèi)用，而且會(huì)提高ADR 的發(fā)生率及發(fā)生強(qiáng)度。

本研究中發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期NSCLC 術(shù)后輔助治療患者存在給予吉非替尼聯(lián)合化療或貝伐珠單抗的情況。對(duì)于行根治性手術(shù)的ⅢA - ⅢB 期患者，術(shù)后病理檢測(cè)為EGFR 敏感突變，《NCCN 指南》《CSCO 指南》均不推薦行輔助靶向治療聯(lián)合化療或抗腫瘤血管生成治療藥物；其中，《CSCO 指南》的推薦包括術(shù)后奧希替尼（輔助化療后）或?？颂婺彷o助治療（1A 類(lèi)，Ⅰ級(jí)推薦），術(shù)后吉非替尼或厄洛替尼輔助治療（1B類(lèi)，Ⅱ級(jí)推薦）。降低根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是提高患者治愈率的重要因素，在選擇輔助治療方式時(shí)，不可盲目選擇尚無(wú)高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支持的聯(lián)合治療方案。

國(guó)內(nèi)外指南對(duì)EGFR - TKIs 聯(lián)合化療的推薦差異較大?！禖SCO 指南》將吉非替尼或厄洛替尼聯(lián)合化療一般健康狀態(tài)（PS）為0～1作為Ⅱ級(jí)推薦，用于Ⅳ期EGFR敏感突變NSCLC 患者的一線治療。在CALGB 30406 研究中，厄洛替尼聯(lián)合卡鉑和紫杉醇組與單藥厄洛替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為6.6個(gè)月和5.0個(gè)月（P= 0.198 8），且聯(lián)合治療組ADR 發(fā)生率和嚴(yán)重程度均更高，并未顯示TKI 聯(lián)合化療較單藥TKI 更具優(yōu)勢(shì)［16］。故《NCCN 指南》并不推薦EGFR - TKI 聯(lián)合化療用于Ⅳ期EGFR 敏感突變的NSCLC 患者。結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南，判定埃克替尼或奧希替尼聯(lián)合化療用于Ⅳ期EGFR敏感突變陽(yáng)性NSCLC 一線治療為無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的聯(lián)合用藥不適宜。

而對(duì)于ALK-TKIs 聯(lián)合化療用于Ⅳ期ALK 融合突變NSCLC 一線治療，《NCCN 指南》《CSCO 指南》均未作推薦，但仍存在極少數(shù)此類(lèi)不合理聯(lián)合用藥情況。

抗血管生成藥物包括VEGF/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEFGR）的大分子單克隆抗體（如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗）、小分子TKI（如安羅替尼、阿帕替尼）及抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移的重組人血管內(nèi)皮抑制素等。研究顯示，EGFR 與VEGFR 可通過(guò)共同的下游信號(hào)通路發(fā)揮作用［17］，雙重阻斷 EGFR 與 VEGFR 可能具有協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［18］。關(guān)于EGFR - TKIs 聯(lián)合抗血管生成治療，《NCCN 指南》《CSCO 指南》的推薦僅為厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗（僅《NCCN 指南》）用于Ⅳ期EGFR 敏感突變的非鱗NSCLC一線治療；而對(duì)于其他EGFR-TKIs（如吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼）、其他抗腫瘤血管生成藥物（如重組人血管內(nèi)皮抑制素、安羅替尼），由于臨床研究證據(jù)不足，均未作推薦。

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，相較于厄洛替尼單藥治療，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療改善PFS 的效果更佳，但客觀緩解率（ORR）無(wú)顯著差異，且嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率顯著提高［19-20］。美國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗相比厄洛替尼單藥并未顯示出生存優(yōu)勢(shì)，PFS 及總生存期（OS）均無(wú)顯著差異，ORR 差異不大［21］。關(guān)于奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗用于T790M 突變陽(yáng)性的NSCLC 的Ⅱ期臨床研究也未顯示出聯(lián)合治療相較于奧希替尼單藥的優(yōu)勢(shì)［22-23］。故聯(lián)合治療，特別是尚無(wú)指南推薦或高級(jí)別臨床研究證據(jù)支持的聯(lián)合治療需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，且聯(lián)合治療的毒性相比單藥治療更明顯。

3.2 合并使用具有潛在不良相互作用的非抗腫瘤藥物

靶向藥物與抑酸藥物合用的現(xiàn)象普遍，主要為PPI。TKIs 的理化性質(zhì)為弱堿性，抑酸劑會(huì)使胃內(nèi)的pH升高，影響藥物在胃內(nèi)的溶解，使藥物的生物利用度發(fā)生變化，最終導(dǎo)致TKIs 的療效變化，也可能增加ADR。一項(xiàng)回顧性研究顯示，抑酸藥與舒尼替尼同時(shí)服用，可明顯縮短患者的PFS［24］。厄洛替尼與PPI 的相互作用已被MICROMEDEX 藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)定義為嚴(yán)重級(jí)別，合用時(shí)須權(quán)衡利弊。吉非替尼藥品說(shuō)明書(shū)提示，與升高胃pH值的藥物合用，可能降低療效。但奧希替尼與阿來(lái)替尼藥品說(shuō)明書(shū)均明確指出，可與改變胃內(nèi)pH 值的藥物合用，無(wú)限制。而埃克替尼、阿法替尼、克唑替尼、安羅替尼藥品說(shuō)明書(shū)無(wú)相關(guān)說(shuō)明。本研究中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼與抑酸藥合用較普遍。?？颂婺崾荂YP2C9 和CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑，安羅替尼對(duì)CYP2C9和CYP2C19具有中等強(qiáng)度抑制作用。華法林的代謝清除主要經(jīng)CYP2C9，埃克替尼及安羅替尼均可能導(dǎo)致華法林代謝清除減少，使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高及出血風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中，存在華法林與埃克替尼或安羅替尼合用的情況，但未觀察到患者INR 異常升高或出血的情況。伏立康唑是CYP3A4強(qiáng)效抑制劑，與吉非替尼、塞瑞替尼、克唑替尼合用會(huì)導(dǎo)致TKIs 的暴露量增加，而使ADR 增加，應(yīng)盡量避免合用［25］。本研究中存在1 例合并使用伏立康唑和克唑替尼的患者，但并未發(fā)生嚴(yán)重ADR，這可能與伏立康唑用藥療程較短有關(guān)。奧希替尼和伏立康唑均可能使QT 間期延長(zhǎng)，合并用藥時(shí)，若發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速，具有致命風(fēng)險(xiǎn)。故使用奧希替尼的患者應(yīng)盡量避免與伏立康唑合用。靶向治療常存在合并用藥，而靶向藥物普遍上市時(shí)間較短，藥物相互作用復(fù)雜，臨床醫(yī)師對(duì)藥物相互作用的研究關(guān)注較少，藥師可發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)知識(shí)優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)關(guān)注并及時(shí)干預(yù)，避免和減少潛在不良藥物相互作用的發(fā)生。

3.3 腫瘤?？婆c非腫瘤專科不合理用藥分析

本研究結(jié)果顯示，NSCLC 小分子靶向藥物在非腫瘤?？频氖褂煤侠砺蕿?4.06%（177/ 239），低于腫瘤專科的82.71%（990/ 1 197），這可能與非腫瘤專科醫(yī)師對(duì)抗腫瘤藥物使用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)掌握不佳有關(guān)?！豆芾磙k法（試行）》規(guī)定，抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用應(yīng)實(shí)行分級(jí)管理，上市時(shí)間短、用藥經(jīng)驗(yàn)少的新型抗腫瘤藥物及價(jià)格昂貴、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重的抗腫瘤藥物應(yīng)作為限制使用級(jí)管理；且醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的專業(yè)、職稱、培訓(xùn)及考核情況、技術(shù)水平、醫(yī)療質(zhì)量等確定其處方權(quán)限。抗腫瘤藥物不同于其他治療藥物，具有其特殊性，故醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)非腫瘤?？漆t(yī)師的抗腫瘤治療管理。

3.4 促進(jìn)合理用藥的措施

該院圍繞抗腫瘤靶向藥物存在的不合理用藥問(wèn)題，采取了系列措施，以促進(jìn)臨床合理使用，減少無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的不合理用藥現(xiàn)象的發(fā)生。1）與相關(guān)臨床醫(yī)師溝通，了解醫(yī)師對(duì)存在不合理用藥問(wèn)題的看法及觀點(diǎn)，并對(duì)部分問(wèn)題較多的科室進(jìn)行行政干預(yù)。2）及時(shí)制訂醫(yī)院的抗腫瘤藥物分級(jí)管理目錄，并進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，對(duì)需要抗腫瘤藥物處方權(quán)限的醫(yī)師進(jìn)行考核，對(duì)考核合格的醫(yī)師根據(jù)職稱授予相應(yīng)處方權(quán)，并運(yùn)用信息系統(tǒng)進(jìn)行醫(yī)囑醫(yī)師的權(quán)限劃分和管理。3）應(yīng)用合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行管控，靶向藥物開(kāi)具醫(yī)囑前均須藥師審批，審批通過(guò)方可開(kāi)具，杜絕無(wú)指征及無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的用藥行為，拓寬了臨床藥師在該院抗腫瘤治療藥物干預(yù)的范圍，不局限于所在臨床科室。