王舟，陳康，汪文杰，李金洲，陳曉

0 引言

神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis,NF）是一種常染色體顯性遺傳病。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤（NFⅠ）是NF中最常見(jiàn)的一種，NFⅠ主要影響中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚、心血管、胃腸道和骨骼等系統(tǒng)也常受累，此外NFⅠ也可合并腹腔腫瘤。蘭州大學(xué)第二醫(yī)院收治了1例NFⅠ型合并胃癌、乙狀結(jié)腸癌、胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者男，65歲，因“確診胃惡性腫瘤2月余”于2022年2月23日就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外科?；颊?個(gè)月前因間斷便血，就診于武威市涼州醫(yī)院，行相關(guān)檢查示：胃惡性腫瘤、乙狀結(jié)腸惡性腫瘤、結(jié)腸息肉。無(wú)明顯腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、反酸、噯氣、納差等不適，無(wú)脊柱側(cè)彎。近1年體重減輕約10.0 kg。既往病史：50年前全身皮膚逐漸出現(xiàn)淺褐色斑塊，皮下多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)，分布于頭面部、軀干及四肢，不伴疼痛、破潰，未行相關(guān)治療。2021年12月于武威市涼州醫(yī)院確診為乙狀結(jié)腸惡性腫瘤，后于2022年2月16日在武威市人民醫(yī)院行乙狀結(jié)腸內(nèi)窺鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection,EMR），術(shù)后恢復(fù)可。無(wú)腫瘤家族史及遺傳病史。

2022年2月23日蘭州大學(xué)第二醫(yī)院體格檢查：胸腹及腋下可見(jiàn)廣泛分布的咖啡斑，最大直徑2.5 cm，頭面部、軀干和四肢皮膚可見(jiàn)多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)狀腫物，其中腹部結(jié)節(jié)最大可達(dá)2.0 cm×2.0 cm，質(zhì)軟，無(wú)觸痛、滲液或流膿。腹壁柔軟，無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛。叩診呈鼓音，腸鳴音正常。

術(shù)前檢查：外院電子結(jié)腸鏡檢查示：（1）結(jié)腸多發(fā)息肉；（2）乙狀結(jié)腸隆起病變，見(jiàn)圖1。行EMR術(shù)。病理診斷：（1）結(jié)腸息肉病理診斷結(jié)果為黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；（2）乙狀結(jié)腸隆起病變病理診斷結(jié)果為中分化腺癌，見(jiàn)圖2A。胸腹部增強(qiáng)CT示：賁門(mén)部胃壁不均勻增厚，未見(jiàn)明顯增大淋巴結(jié)影；直腸見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)狀致密影；胸腹壁及腰背皮下見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影，邊界清晰。CT診斷：（1）賁門(mén)部胃壁不均勻增厚，多考慮為胃癌，分期為T(mén)3N0MX；（2）直腸見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)狀致密影，結(jié)合病史考慮術(shù)后改變；（3）胸腹壁及腰背部皮下多發(fā)結(jié)節(jié)。胃十二指腸超聲造影示：胃賁門(mén)胃壁彌漫性、不均勻增厚，最厚處約0.7 cm，累及賁門(mén)一周，其層次紊亂不清，漿膜層連續(xù)性尚可，病灶表面可見(jiàn)多處黏膜破潰，最大處約0.5 cm×0.4 cm，其內(nèi)可見(jiàn)點(diǎn)灶狀強(qiáng)回聲附著，該處胃壁僵硬，蠕動(dòng)消失。診斷：多考慮為賁門(mén)癌。胃鏡檢查示：賁門(mén)可見(jiàn)黏膜粗糙，略凹陷，覆少量白苔，可見(jiàn)黏膜糾集?；顧z結(jié)果：賁門(mén)黏膜病變；慢性萎縮性胃炎（C3）。病理檢查結(jié)果：鏡下：腺體異型增生，排列紊亂，呈乳頭樣、不典型腺樣。病理診斷：（賁門(mén)）高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，部分區(qū)域癌變?yōu)楦叻只侔?，?jiàn)圖2B。免疫組織化學(xué)染色：異型細(xì)胞示CK8/18（+）、CKp（+）、CD20（-）、Syn（-）、CD56（-）、CgA（-）、C-erbB-2（1+）、Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)40%。皮膚及皮下結(jié)節(jié)鏡下病理檢查結(jié)果示：腫瘤由束狀或編織狀排列的梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞邊界不清，胞漿嗜酸，核深染、扭曲，部分區(qū)域見(jiàn)繩索樣膠原纖維。病理診斷：（皮下）NF，見(jiàn)圖2C。免疫組織化學(xué)染色：瘤細(xì)胞示S-100（+）、CKp（-）、CD34（+）、SMA（-）、CD68（-）、SOX-10（+）、Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)1%。

圖1 NFⅠ患者電子結(jié)腸鏡下結(jié)腸多發(fā)息肉和乙狀結(jié)腸病變內(nèi)窺鏡下黏膜切除術(shù)Figure 1 Endoscopic mucosal resection for multiple polyps and sigmoid colon protuberant lesions in NFⅠ patients under electronic colonoscopy

圖2 NFⅠ患者電子結(jié)腸鏡、胃鏡及皮下活檢的病理學(xué)結(jié)果 (HE ×40)Figure 2 Pathological results of electronic colonoscopy,gastroscopy,and subcutaneous biopsy in NFⅠ patients (HE ×40)

手術(shù)治療：患者完善術(shù)前檢查，經(jīng)全科討論無(wú)明顯禁忌證后行腹腔鏡下探查，見(jiàn)少量腹水，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，腫瘤位于賁門(mén)，約4 cm×3 cm，未侵犯漿膜層，胃小彎側(cè)可見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，遂行根治性近端胃切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中出血約100 ml，切除標(biāo)本送病理檢查。

術(shù)后病理檢查結(jié)果：大體標(biāo)本肉眼所見(jiàn)：近端胃，小彎長(zhǎng)5 cm，大彎長(zhǎng)8 cm，上切緣周徑3 cm，下切緣周徑9 cm，距上切緣0.8 cm、下切緣3.0 cm于賁門(mén)近小彎側(cè)可見(jiàn)一個(gè)1.6 cm×1.5 cm×0.8 cm的凹陷型腫物，切面灰白質(zhì)中，附帶大、小彎網(wǎng)膜等組織，10 cm×6 cm×1 cm。病理診斷：（1）胃食管結(jié)合部凹陷型高-中分化腺癌，Lauren分型：腸型，腫瘤大小1.6 cm×1.5 cm×0.8 cm，腫瘤侵犯固有肌層，脈管和神經(jīng)受累，見(jiàn)圖3；（2）微小GIST，腫瘤直徑0.4 cm，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度：極低危，核分裂相<5/50 HPF；（3）上、下切緣未見(jiàn)癌及GIST侵犯；（4）淋巴結(jié)（0/22）未見(jiàn)癌及腫瘤轉(zhuǎn)移（小彎網(wǎng)膜淋巴結(jié)（0/17）、大彎網(wǎng)膜淋巴結(jié)（0/4）、1組淋巴結(jié)（0/1））。

圖3 NF1患者胃癌根治術(shù)后病理學(xué)檢查示高-中分化腺癌侵犯脈管 (HE ×40)Figure 3 Pathological examination of patients with NF1 after radical gastrectomy showed well-moderately differentiated adenocarcinoma and vascular invasion (HE ×40)

免疫組織化學(xué)染色：癌細(xì)胞示CK8/18（+）、HER2（0）、p53（+）、SALL4（-）、Glypican3（-）、AFP（-）、Syn（-）、CgA（-）、Ki67（40%+）、MLH-1（+）、PMS-2（+）、MSH-2（+）、MSH-6（+）、EBER陰性。瘤細(xì)胞示：CD117（+）、Dog-1（+）、CD34（+）、Vimentin灶（+）、S-100（-）、SMA（-）、Desmin散在（+）、bcl-2（-）、CKp（-）、STAT6（-）、TLE1（-）、Ki67<3%+。

2 討論

NF是一組三種異質(zhì)性疾病，包括NFⅠ、Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤病。NFⅠ是這三種疾病中最常見(jiàn)的一種，NFⅠ為常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/3 500，其中約有一半患者具有家族遺傳史[1]。NFⅠ由位于染色體17q11.2上的NFⅠ基因突變引起。NFⅠ基因是整個(gè)人類基因組中自發(fā)突變率最高的基因之一，導(dǎo)致NFⅠ表型的突變類型包括基因缺失、插入、停止和剪接突變，除此之外還包括氨基酸取代和染色體重排[2]。NFⅠ基因的作用是編碼一種具有腫瘤抑制作用的神經(jīng)纖維蛋白。它的缺失會(huì)降低RasGTP酶活性，增加活性GTP結(jié)合的Ras和Ras/MAPK通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[3]，導(dǎo)致NFⅠ患者更易發(fā)生各種良性及惡性腫瘤，如NF、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、GIST、生長(zhǎng)抑素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤及乳腺癌等[4]。也有研究發(fā)現(xiàn)，NFⅠ基因是錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）缺陷細(xì)胞的重要突變靶點(diǎn)，可能與癌癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程有關(guān)[5]，而在結(jié)直腸癌、胃癌中MMR常常作為預(yù)后良好的指標(biāo)。因此，早期篩查對(duì)于提高NFⅠ合并胃腸道腫瘤患者的生存率是必要的。目前沒(méi)有正式的NFⅠ患者胃腸道癌篩查指南，因此需要更多的臨床研究來(lái)確定開(kāi)始篩查的年齡[6]。

NFⅠ的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）皮膚有6個(gè)或以上牛奶咖啡斑，在青春期前最大直徑>5 mm，青春期后最大直徑>15 mm；（2）兩個(gè)及以上任一類型NF或一個(gè)叢狀NF；（3）腋窩或腹股溝雀斑；（4）視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；（5）兩個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)（虹膜粟粒狀、棕黃色小結(jié)節(jié)）；（6）明顯特征性骨損害；（7）一級(jí)親屬中有確診的NFⅠ患者；凡符合上述兩條或以上者可診斷該病。本例患者皮膚散在牛奶咖啡樣斑、多發(fā)NF，滿足NFⅠ診斷標(biāo)準(zhǔn)，且入院后檢查皮膚及皮下結(jié)節(jié)病檢結(jié)果示神經(jīng)纖維瘤，NFⅠ診斷明確。然而，患者其父母子女和兄弟姐妹沒(méi)有表現(xiàn)出NFⅠ的證據(jù)，但其一表親具有牛奶咖啡斑，多考慮NFⅠ，因患者家庭經(jīng)濟(jì)因素未行基因檢測(cè)，所以不能確診是什么突變導(dǎo)致的NFⅠ。

NFⅠ主要影響中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，但皮膚、心血管、胃腸道和骨骼等系統(tǒng)也常受累[8]。5%～25%的NFⅠ患者會(huì)出現(xiàn)腹腔內(nèi)（胃腸道或腹膜后）腫瘤，GIST、胰腺和十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是NF患者最常見(jiàn)的腫瘤，其中約23%的NFⅠ患者會(huì)發(fā)展成腺癌[9-11]。NFⅠ合并胃腸道腺癌在食管、胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸、膽囊、膽道和胰腺等部位都有報(bào)道。然而，在NFⅠ患者中觀察到GIST、胃腺癌和結(jié)腸腺癌同時(shí)存在的情況很少見(jiàn)[10,12-16]。該患者最早因便血就診，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診乙狀結(jié)腸惡性腫瘤后行EMR術(shù)，就診期間行胃鏡確診胃惡性腫瘤，來(lái)我院進(jìn)一步診治?；颊邽?5歲男性，入院后查肺最大自主通氣量（MVV）為65.7%，提示肺功能減退。為保證手術(shù)耐受性及術(shù)后恢復(fù)，入院后給予肺功能鍛煉，術(shù)前復(fù)查肺功能MVV為80.4%，術(shù)前準(zhǔn)備完善后行近端胃癌根治術(shù)，術(shù)程順利。術(shù)后病理證實(shí)高-中分化腺癌，同時(shí)發(fā)現(xiàn)微小GIST，患者術(shù)后恢復(fù)可。因NFⅠ疾病本身可有消化系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，10%～25%的NFⅠ患者會(huì)出現(xiàn)消化道出血、穿孔等癥狀[17]。因此，當(dāng)NFⅠ患者合并胃腸道腫瘤，且出現(xiàn)不明原因黑便、體重減輕、貧血等臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)盡早完善全腹增強(qiáng)CT、胃鏡、結(jié)腸鏡等檢查。對(duì)于如何鑒別消化道腫瘤是原發(fā)腫瘤還是NFⅠ所引起，最終確診仍需手術(shù)獲取病理組織，進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，再進(jìn)一步行基因檢測(cè)來(lái)確診[16]。

目前，NFⅠ尚無(wú)根治手段。GIST是與NFⅠ相關(guān)的胃腸道腫瘤中最常見(jiàn)的，其病變主要位于胃和空腸，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為梗阻、出血、腸套疊、腸扭轉(zhuǎn)或穿孔[18]。手術(shù)是GIST患者最主要的治療手段，大約60%的局限性GIST患者可通過(guò)手術(shù)治愈，成人一般不行淋巴結(jié)清掃術(shù)[19]。KIT的激活突變是散發(fā)性GIST最常見(jiàn)的原因，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)NF1相關(guān)的GIST中沒(méi)有KIT突變。NFⅠ相關(guān)GIST與散發(fā)性GIST相比，KIT的表達(dá)水平相似，但KIT磷酸化水平較低。因此，酪氨酸酶抑制劑伊馬替尼對(duì)NFⅠ相關(guān)GIST的治療效果可能不如散發(fā)性GIST，而另一種酪氨酸激酶受體抑制劑舒尼替尼對(duì)NFⅠ相關(guān)GIST的轉(zhuǎn)移有一定療效[4,20]。對(duì)于NFⅠ合并胃腸道惡性腫瘤的患者，手術(shù)治療仍是首要的治療方式，但術(shù)前須充分評(píng)估腫瘤本身以及全身情況，決定是否需要術(shù)前新輔助放化療。由于NFⅠ合并胃腸道惡性腫瘤的病例報(bào)道較少[10,21]，因此尚無(wú)相關(guān)的指南，未來(lái)需進(jìn)一步積累治療經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，NFⅠ合并胃惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤和GIST十分罕見(jiàn)，該例患者已在外院行乙狀結(jié)腸EMR術(shù)，此次于我院行胃癌根治術(shù)，手術(shù)治療效果較為滿意，術(shù)后還需要定期行化療，對(duì)于患者的預(yù)后還需要定期進(jìn)行隨訪觀察。