劉爽 周宇麒

報(bào)道1例腹瀉、氣促伴消瘦的Good's綜合征(Good's syndrome，GS)的青年女性患者資料，通過對本例及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，總結(jié)該病患者的臨床癥狀、影像檢查及臨床診療，以提高對此病的認(rèn)識。本病患者因反復(fù)腹瀉、消瘦及活動(dòng)后氣促就診時(shí)，影像學(xué)通常無特異性，應(yīng)考慮是否合并免疫缺陷，如有合并胸腺瘤，應(yīng)將Good's綜合征作為鑒別診斷之一，診斷該病目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者易繼發(fā)肺部感染，亦可有其他器官受累。

臨床資料

患者女性，33歲，文員，因“反復(fù)腹瀉2年余，活動(dòng)后氣促2周”于2021年4月3日入住我院呼吸科?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，5～6次/日，黃色水樣便，無便血，無里急后重，間斷自服黃連素、蒙脫石散、中藥調(diào)理，腹瀉癥狀未見明顯緩解；2周前無明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，休息后緩解不明顯，自覺咽部有痰，咳不出，無鼻塞、流涕，就診于外院，查血常規(guī)及炎癥指標(biāo)未見明顯異常，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)示：雙肺散在病灶，考慮機(jī)化性肺炎；左前縱隔軟組織腫塊，考慮胸腺病變可能。入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，診斷肺部感染；胸腺瘤(Good’s綜合征？)。給予青霉素抗感染，上述癥狀未見緩解，遂來我院，門診以“肺部感染”收入我科進(jìn)一步診治。患者起病以來，無發(fā)熱，無胸悶、胸痛，無惡心、嘔吐，無腹痛，無皮疹、關(guān)節(jié)痛；精神可，睡眠差、胃納差，小便無異常；近1月體重減輕3kg。既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史，否認(rèn)乙肝、結(jié)核等傳染病病史，初中時(shí)患過水痘，經(jīng)治療后痊愈(具體不詳)；10年前于廣州行“乳腺肌瘤切除術(shù)”，無外傷史；個(gè)人史、家族史、月經(jīng)生育史未見明顯異常。

體格檢查 T：36.0℃，P：118次/分，R：22次/分，BP：85/66mmHg(1mmHg=0.133kPa)，Wt：42Kg，Ht：164cm；神志清，體型消瘦，計(jì)算力無異常，定向力無障礙，皮膚黏膜無斑疹，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)甲狀腺I度腫大，未聞及血管雜音。胸廓呼吸運(yùn)動(dòng)對稱，節(jié)律正常，觸覺語顫正常，無胸膜摩擦感，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心率118次/分，節(jié)律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。腹平坦，腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音(-)，腸鳴音無增強(qiáng)或減弱。雙下肢無明顯凹陷性水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.89×109/L，RBC 3.95×109/L，HGB 119g/L，嗜酸性細(xì)胞百分比0，淋巴細(xì)胞絕對值0.97×109/L；生化常規(guī)：AST 57U/L，ALT 58U/L，ALB 30.8g/L，GLB 24.1g/L；動(dòng)脈血?dú)猓篎IO221%，PO253.2mmHg，SaO287.9%；甲功七項(xiàng)：aTPO 247.24IU/mL、aTG 71.06IU/mL；炎癥二項(xiàng)：IL-6 5.13pg/mL，PCT 0.098ng/mL；GM試驗(yàn)(-)；G試驗(yàn)(-)；DNA測定(CMV+EBV)：未見異常；血清隱球菌抗原(1∶1)：(-)；結(jié)核桿菌抗體(-)；單純皰疹病毒1+2型IgG、IgM均陽性；大便球/桿比無異常；大便培養(yǎng)(2次)未見致病細(xì)菌及真菌生長；體液免疫：C3 1.08g/L，C4 0.19g/L，IgG 11.08g/L，IgA 1.71g/L，IgM 0.70g/L，自身免疫性肝炎、ANCA四項(xiàng)、ENA譜均未見異常；血清T淋巴細(xì)胞亞群監(jiān)測：CD4絕對值400，CD8絕對值492，CD3絕對值944，CD4/CD8細(xì)胞絕對值數(shù)0.81；腫瘤相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常。胸部CT示(圖1，2)：1)雙肺感染較前好轉(zhuǎn)；2)左肺氣胸；PET-CT示(圖3，4)：1)前縱隔欠規(guī)整軟組織影，代謝輕度活躍，考慮胸腺瘤。2)雙肺彌漫性網(wǎng)格影、條縮影，代謝輕度活躍，考慮間質(zhì)性肺炎；縱隔稍大淋巴結(jié)、部分代謝略活躍，考慮反應(yīng)性改變可能性大。3)甲狀腺彌漫性代謝略活躍灶。

診療經(jīng)過：院后予常規(guī)止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群、增強(qiáng)免疫力治療，予蘋果酸奈諾沙星抗感染1周后，復(fù)查胸片顯示肺部感染控制不佳，遂改為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(邦達(dá)4.5g)抗感染。經(jīng)我院多學(xué)科會(huì)診(MDT)后，結(jié)合患者存在球蛋白及白蛋白降低，CD4絕對值降低，CD4/CD8細(xì)胞絕對值數(shù)值倒置，呼吸、消化系統(tǒng)嚴(yán)重受累，同時(shí)肺泡灌洗液mNGS提示耶氏肺孢子蟲感染，結(jié)合患者胸部影像學(xué)及臨床表現(xiàn)，目前考慮診斷為Good’s綜合征，給予靜注人免疫球蛋白10g/d+醋酸卡波芬凈(科賽斯)首日70mg，50mg Qd維持+磺胺2粒po Qid 治療。第10天患者咳嗽、氣促癥狀較前加重，復(fù)查胸片提示肺部感染較前進(jìn)展，遂停用邦達(dá)，升級為美羅培南(美平)1g Q8h，同時(shí)予高流量濕化儀輔助通氣，予甲強(qiáng)龍40mg Qd靜注，經(jīng)上述處理4天后患者咳嗽、氣促較前緩解，復(fù)查胸片雙肺炎癥較前吸收，予停用美平及卡泊芬凈，繼續(xù)磺胺2粒po Q id抗感染，并逐步降低高流量濕化治療儀支持力度，患者病情進(jìn)一步緩解；住院3周后因患者癥狀緩解明顯，遂將靜脈用激素改為口服美卓樂并逐步減量(9片Qd×2d、8片Qd×12d、6片Qd×6d、5片Qd×5d)，患者氣促、咳嗽癥狀逐漸消失，腹瀉次數(shù)較前減少(2～3次/日)；病情平穩(wěn)予出院。

圖1～2 雙肺多發(fā)條索狀、斑片狀、磨玻璃樣稍高密度影，較前減少，大部分沿支氣管周圍分布 圖3～4 雙側(cè)胸膜局部增厚，右側(cè)少量胸腔積液，雙肺彌漫性網(wǎng)格影、條索影 圖5～8 右下葉毛刷片(右下葉毛刷片)以紅細(xì)胞為背景，見較多纖毛柱狀上皮細(xì)胞及少量炎癥細(xì)胞，未見確切癌細(xì)胞。HE 低倍鏡 圖9～12 (肺泡灌洗液)涂片+液基：見較多組織細(xì)胞、變性的纖毛柱狀上皮細(xì)胞、少量淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，未見確切癌細(xì)胞，請結(jié)合臨床。(圖9～10 液基細(xì)胞學(xué)染色 圖11～12 HE高倍鏡) 圖13～16 (肺泡灌洗液)涂片及液基細(xì)胞學(xué)：見少量纖毛柱狀上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、較多組織細(xì)胞及少許多核巨細(xì)胞，未見確切癌細(xì)胞。(圖13 HE低倍鏡 圖14～16 中-高倍鏡)考慮炎性病變可能；甲狀腺超聲、肝膽胰脾彩超未見異常；結(jié)腸鏡未見明顯異常。胃鏡示：1、慢性淺表性胃炎；2、膽汁返流；支氣管鏡示：支氣管黏膜炎性改變。(送檢刷片4張)(取右下葉毛刷片)：未見確切癌細(xì)胞(圖5～8)；肺泡灌洗液：未見確切癌細(xì)胞(圖9～12)。肺泡灌洗液送mNGS提示：耶氏肺孢子菌感染，檢出序列數(shù)14.7；送檢痰涂片未見酵母樣真菌孢子和菌絲；找到革蘭陽性球菌；抗酸染色：未找到抗酸桿菌；真菌培養(yǎng)與鑒定：無真菌生長；嗜血桿菌培養(yǎng)(-)，入院1月后再次行支氣管鏡檢查：雙側(cè)支氣管大致正常；痰涂片及培養(yǎng)結(jié)果：找到革蘭陽性球菌；肺泡灌洗液：未見確切癌細(xì)胞(圖13～16)；肺泡灌洗液送mNGS示：肺炎鏈球菌(reads62 弱陽性)；巨細(xì)胞病毒(resds668 陽性)。

隨訪經(jīng)過：患者出院1月后門診復(fù)查胸部CT：1)左側(cè)氣胸，左側(cè)壓縮約20%；左側(cè)少量胸腔積液；2)雙肺感染，較前變化不大；3)左中縱隔鈣化；血常規(guī)WBC 7.75×109/L，RBC 3.61×109/L，HGB 111g/L,淋巴細(xì)胞：1.97×109/L，M：0.74×109/L；肝功、腎功、C3、C4、IgG、IgA、IgM、CRP及hsCRP未見明顯異常。出院6個(gè)月后患者再次因腹瀉伴活動(dòng)后氣促加重1月于2021年11月30日入院，1月前外院就診查體液免疫Kappa 3.02g/L，Lambdal 1.85g/L，考慮1：自身免疫性疾病；2：重癥肌無力；3：肺纖維化；4：胸腺瘤。給予吸氧、增強(qiáng)免疫力等對癥支持治療，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)；近1月精神可，睡眠、胃納差，大便3～4次/天，糊狀便，小便時(shí)有尿痛，體重下降4kg；行氣管鏡檢查并送肺泡灌洗液mNGS示：流感嗜血桿菌34序列，人類皰疹病毒5型38序列；予高流量濕化治療儀輔助通氣及哌拉西林他唑巴坦抗感染、甲強(qiáng)龍、美卓樂抗炎，尼達(dá)尼布100mg Q12h抗肺纖維化，丙種球蛋白10g Qd 及調(diào)節(jié)腸道菌群；患者腹瀉，糊狀便較前稍好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，再次給予出院。

討 論

Good’s 綜合征(Good’s syndrome，GS)是伴有免疫缺陷的胸腺瘤，是一種罕見疾病，在胸腺瘤患者的發(fā)病率約為6%～11%，GS的患者在歐洲和美國較為多見[1]。該病目前尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，較為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)包括胸腺瘤、低丙種球蛋白血癥、外周血B細(xì)胞減少或缺失、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例倒置、CD4+T細(xì)胞減少等[2]。Seung Heon Lee，MD等人文獻(xiàn)報(bào)道該病通常發(fā)生在40～50歲之間，男性和女性的發(fā)病率相似[3]。由于患者存在免疫功能缺陷，臨床上該病患者非常容易受到細(xì)菌、病毒和真菌感染，反復(fù)慢性呼吸道感染為最常見的臨床表現(xiàn)，有可能危及生命。

由于GS比較罕見且缺乏典型癥狀，臨床診斷較困難。本例患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)考慮胸腺瘤，但患者比較年輕，肺部表現(xiàn)為間質(zhì)性改變，故考慮機(jī)化性肺炎應(yīng)與肺部感染相鑒別。本例患者使用抗生素及激素治療后能夠控制肺部癥狀，住院期間檢查發(fā)現(xiàn)血清球蛋白、白蛋白降低、T細(xì)胞減少、CD4/CD8比例倒置，臨床符合GS的診斷。本例經(jīng)我院多學(xué)科會(huì)診討論后，診斷為Good’s綜合征。由于患者繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征，對本例患者進(jìn)行了積極的機(jī)械通氣支持治療和抗生素治療，同時(shí)靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白(IVIG)?；颊叽蟊闱驐U比、大便培養(yǎng)未見明顯異常，但腹瀉癥狀反復(fù)，胃鏡腸鏡檢查未見明顯異常，患者持續(xù)存在的腹瀉癥狀考慮是免疫功能障礙相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染腹瀉。

1954年，Good首次報(bào)道了胸腺瘤與低丙種球蛋白血癥共存的患者，并最終以他的名字命名此病[2]。Good’s綜合征的患者易出現(xiàn)感染，最常見的感染是反復(fù)發(fā)生的肺部感染，可合并支氣管擴(kuò)張，也可表現(xiàn)為自身免疫介導(dǎo)的間質(zhì)性肺病，并可因感染加重導(dǎo)致呼吸衰竭。臨床上反復(fù)咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難為主要表現(xiàn)，常合并鼻竇炎，其次是由于免疫缺陷引起的難治性腹瀉。國內(nèi)外均報(bào)道Good’s綜合征患者多合并自身免疫性疾病，如重癥肌無力，單純紅細(xì)胞再生障礙、惡性貧血、特發(fā)性血小板減少、口腔扁平苔蘚等，50%以上的患者可檢測到自身抗體[4]。Tarr等人在回顧所研究治療的5例GS患者和46例文獻(xiàn)中的感染并發(fā)癥的數(shù)據(jù)。男性和女性患者受影響大致相同；所有51例患者報(bào)告的感染中，流感嗜血桿菌是肺感染最常見的病原體，其次菌血癥、口腔念珠菌感染、CMV病、持續(xù)性皮膚粘液性念珠菌病、慢性腹瀉、尿路感染、耶氏肺孢子菌、肺結(jié)核病、卡波西肉瘤、播散性水痘、念珠菌病、傷口感染產(chǎn)氣莢膜梭菌、支原體感染和其他感染[5]。本患者在住院期間診斷存在巨細(xì)胞病毒感染(CMV)及耶氏肺孢子菌病，經(jīng)給予靜脈注射免疫球蛋白及合理使用抗生素治療效果良好。

對于臨床上出現(xiàn)不明原因的反復(fù)難治性腹瀉的患者，如果其消化道內(nèi)鏡檢查全為陰性并伴有反復(fù)咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難等肺部感染表現(xiàn)及有其他機(jī)會(huì)性感染臨床表現(xiàn)的患者，GS應(yīng)作為其鑒別診斷之一。盡管有證據(jù)表明原發(fā)性缺陷與骨髓缺陷有關(guān)，包括B細(xì)胞前體阻滯和紅系和髓系前體成熟受損。純紅細(xì)胞再生障礙或中性粒細(xì)胞減少癥偶爾會(huì)發(fā)生，并可能對糖皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生反應(yīng)，提示自身免疫發(fā)病機(jī)制。然而，無論是皮質(zhì)醇治療還是胸腺切除術(shù)，免疫異常都無法糾正[5]。臨床上所有胸腺瘤患者均主張行胸腺切除術(shù)、其次靜脈注射免疫球蛋白等，以防止局部浸潤性生長和轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散。但胸腺瘤切除術(shù)并不能改善免疫功能異常狀況，部分患者在胸腺瘤切除術(shù)后Good’s綜合征反而加重。免疫球蛋白替代療法(IVIG：靜脈注射免疫球蛋白)，為目前治療的最有效方法，所有GS患者均應(yīng)給予適當(dāng)劑量的IVIG，維持患者血清免疫球蛋白IgG水平不低于5g/L[6]，對B細(xì)胞缺陷所致的體液免疫缺陷有改善作用，有助于減少呼吸系統(tǒng)感染，減少住院率，減少了抗生素的使用。對于CD4+T細(xì)胞減少所致的細(xì)胞免疫缺陷引起的機(jī)會(huì)性感染的療效不佳。在C.Bernard等人回顧2005年至2011年法國三所大學(xué)醫(yī)院的病理記錄，在確診的胸腺瘤患者中，55%的胸腺瘤患者有自身免疫性疾病(AD)，包括重癥肌無力(MG)、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Good’s綜合征、自身免疫性肝炎等；在32例患者中，自身免疫性疾病(AD)的診斷先于胸腺瘤的診斷，9例患者中，胸腺瘤與AD同時(shí)診斷，7例患者在發(fā)生AD時(shí)進(jìn)行了手術(shù)[4]。同時(shí)該研究在胸腺瘤相關(guān)的自身免疫性疾病的長期隨訪，證實(shí)了胸腺瘤患者自身免疫性疾病發(fā)生的數(shù)據(jù)，并提示先前存在的自身免疫不是胸腺切除術(shù)后新出現(xiàn)自身免疫表現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。胸腺切除前后均發(fā)生多種AD[7]。所有臨床或病理特征均不能預(yù)測術(shù)后AD的發(fā)生。胸腺切除對AD的病程沒有影響，提示了切除胸腺瘤之前，胸腺瘤產(chǎn)生的自身反應(yīng)性T細(xì)胞已經(jīng)分布到周圍免疫系統(tǒng)。

Good’s綜合征的預(yù)后不良，最常見的胸腺瘤組織學(xué)類型是AB型(WHO分類)。其5年生存率約70%，10年生存率僅33%[8]，國內(nèi)報(bào)道10例Good's綜合征患者中有4例在確診5年內(nèi)死亡。如有患者反復(fù)感染入院，提示預(yù)后不良[9]，大多數(shù)患者死于繼發(fā)多臟器感染[10]。早期診斷和長期補(bǔ)充丙種球蛋白可能是改善其預(yù)后的有效手段。本例的年輕女性胸腺瘤患者，其臨床表現(xiàn)為腹瀉、消瘦合并耶氏肺孢子菌、巨細(xì)胞病毒引起的肺部感染，考慮Good's綜合征的診斷明確，臨床治療效果良好，目前追蹤隨訪至今，但是需要繼續(xù)隨診觀察。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突