陶會會 譚恩麗 李鑫 劉曉菊 董靜 包海榮

本文報道1例特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)合并原發(fā)性肺滑膜肉瘤(primary pulmonary synovial sarcoma, PPSS)，就其臨床特征、影像、診斷與鑒別診斷分析如下。

病例資料

患者,男，66歲，因“間斷咳嗽、氣短4年，加重伴右側(cè)胸痛10天”入院?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、氣短，胸部CT(2017年11月22日)示雙肺間質(zhì)纖維化(圖1a)，肺功能示輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能中度下降(DLCO% 53.3%)。診斷為IPF，間斷口服N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine, NAC)治療。于1年前咳嗽、氣短逐漸加重，復(fù)查胸部CT(2020年10月24日)示雙肺間質(zhì)纖維化加重(圖1b)。復(fù)查肺功能示通氣功能指標(biāo)變化不大，DLCO% 降至38.1%，因經(jīng)濟(jì)原因未正規(guī)抗纖維化治療，繼續(xù)口服NAC。于入院前10天因咳嗽、呼吸困難加重，伴右胸撕裂樣疼痛住院?；颊呒韧刑悄虿『凸跔顒用}粥樣硬化性心臟病病史，吸煙史40年。入院查體：生命體征平穩(wěn)，體型消瘦，口唇發(fā)紺，右下肺叩診濁音，聽診右下肺呼吸音低，雙下肺可聞及Velcro啰音，可見杵狀指。血?dú)夥治?吸氧5L/min)示PH 7.46，PO252 mmHg，PCO236.5 mmHg，SO288.5%。復(fù)查胸部CT(2021年10月13日)示肺間質(zhì)纖維化進(jìn)一步加重，新增右肺下葉混雜密度團(tuán)片影，右側(cè)胸腔積液(圖1c、d)。CT胸痛三聯(lián)血管成像示右冠脈中段混合斑塊，管腔重度狹窄，主動脈弓及分支粥樣硬化，肺動脈高壓，右心增大，未見肺栓塞及主動脈夾層。行右側(cè)胸腔穿刺術(shù)，抽出暗紅色血性胸水300mL，化驗胸水常規(guī)和生化符合滲出液改變，胸水癌胚抗原17.9ng/mL，化驗血常規(guī)、肝、腎功能均正常，自身抗體全項均陰性。CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢病理：未見正常肺組織，瘤細(xì)胞梭形，細(xì)胞核短梭形、卵圓形，可見病理性核分裂象，呈束狀、彌漫排列，其內(nèi)可見少量巨核、多核、奇異核瘤細(xì)胞，局灶可見少量上皮樣細(xì)胞，呈巢狀、條索樣排列。免疫組化顯示vimentin(3+)，TLE(+)，EMA(+)，bcl-2(2+)，CD99(+)，TTF-1(-)，CKP(+)，CR(-)，Desmin(-)，S-100(-)，Ki67(40%)(圖2)。診斷為肺滑膜肉瘤。頭顱MRI平掃、腹部增強(qiáng)CT掃描、全身ECT骨顯像均未見明顯異常。明確診斷為IPF合并PPSS。經(jīng)過多學(xué)科診療(Multi-disciplinary Treatment, MDT)討論，患者一般狀況差，體力狀況(performance status, PS)評分2分，不能耐受抗腫瘤化療及放療，給予口服安羅替尼抗腫瘤，同時輔以氧療、引流胸腔積液及針對糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病基礎(chǔ)病治療1周后好轉(zhuǎn)出院。出院后患者仍氣短、胸痛，遂再次住院，復(fù)查胸部CT(2021年11月16日)示右肺下葉混雜密度團(tuán)塊影較前明顯增大(圖1e、f)。再次MDT討論后，建議患者繼續(xù)口服安羅替尼治療。但患者病情持續(xù)進(jìn)展，1月后死亡。

圖1 胸部HRCT

圖2 經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理(HE×100)

討 論

IPF是一種病因不明的慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎，好發(fā)于老年人，起病隱匿，主要表現(xiàn)為干咳和進(jìn)行性加重的呼吸困難。胸部高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)和組織病理學(xué)特征性表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，是診斷IPF的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。IPF需要與其他可以引起UIP型纖維化的間質(zhì)性肺疾病鑒別。本例患者老年男性，有長期大量吸煙史，無職業(yè)及環(huán)境因素暴露史，無長期服藥史，以咳嗽和呼吸困難為主要癥狀，無結(jié)締組織疾病相關(guān)癥狀，查體雙下肺可聞及Velcro啰音，可見杵狀指，自身抗體檢查均陰性，肺功能示限制性通氣功能障礙，彌散功能下降，胸部HRCT示雙肺胸膜下及下葉為著的網(wǎng)格及蜂窩樣改變，符合IPF的診斷。

IPF預(yù)后差，確診后中位生存期僅2～3年[2]，5年生存率不足50%[3]。IPF目前尚不能治愈，治療目的是延緩疾病進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量，延長生存時間。主要治療方法包括非藥物治療(如氧療、肺康復(fù)訓(xùn)練、肺移植等)和抗纖維化藥物治療。指南推薦吡非尼酮和尼達(dá)尼布抗纖維化治療，有條件不推薦NAC治療IPF[4]。本例患者因經(jīng)濟(jì)條件所限，未能使用抗纖維化藥物，而單純口服NAC治療，肺間質(zhì)纖維化持續(xù)進(jìn)展。

PPSS是一種罕見的，高度惡性的軟組織惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)無特異性，主要為咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難等，部分患者可發(fā)生頑固性自發(fā)性氣胸和肺大皰，也有患者無任何癥狀[5]。PPSS胸部CT多表現(xiàn)為邊緣清晰的單發(fā)腫塊，直徑一般>5cm，呈類圓形或不規(guī)則形，伴壞死或囊性強(qiáng)化，侵犯胸膜或胸壁時可引起胸腔積液[6]。SS的組織學(xué)分類主要有低分化型、雙相型(由上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞構(gòu)成)、單相纖維型(由梭形細(xì)胞構(gòu)成)和單相上皮細(xì)胞型(由上皮細(xì)胞構(gòu)成)4類，以雙相型和單相纖維型最常見。PPSS通常表達(dá)EMA、Bcl-2、CD99、CK和Vimentin，不表達(dá)SMA、Desmin和S-100[7]。PPSS需要與肺轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤等疾病相鑒別。肺轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤存在原發(fā)病灶，通?？梢杂|及腫塊，伴觸痛，CT多表現(xiàn)為大小不等、邊緣清晰的圓形或類圓形結(jié)節(jié)影。平滑肌肉瘤的梭形細(xì)胞胞漿伊紅染色深，免疫組織化學(xué)染色 SMA和DeSmiri陽性。纖維肉瘤的梭形細(xì)胞呈束狀交織排列，上皮標(biāo)記陰性。惡性周圍神經(jīng)鞘瘤的梭形細(xì)胞呈波浪狀，免疫組化S-100陽性，上皮標(biāo)記陰性[8]。本例患者主要癥狀為咳嗽、氣短、胸痛，容易被 IPF的癥狀掩蓋。胸部CT右肺下葉可見巨大混雜密度團(tuán)塊影，右側(cè)包裹性胸腔積液，肺組織病理學(xué)及免疫組化結(jié)果符合SS，故可明確診斷為PPSS。

PPSS的治療方案主要根據(jù)腫瘤分期選擇。對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤<5cm的患者以手術(shù)切除為主；對于不能手術(shù)的晚期患者選擇化療、放療、分子靶向(如安羅替尼)及免疫治療(NY-ESO-1)[9]。PPSS化療方案主要是多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺，其他化療藥物還有蒽環(huán)類藥物如阿霉素等?；熆梢允鼓[瘤縮小并治療潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，提高肺SS患者的生存率[10]。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)及血小板衍化生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)，抑制腫瘤血管生成及生長，通過抑制干細(xì)胞因子的受體C-Kit，干擾腫瘤細(xì)胞的正常生長[11]。本病例患者因不能耐受化療和放療，采用安羅替尼抗腫瘤治療，但療效差，患者很快死亡。

研究表明IPF患者發(fā)生肺惡性腫瘤的風(fēng)險比正常人高7%～20%，多見于有吸煙史并伴有肺氣腫的患者[12]。IPF與肺惡性腫瘤有多種共同的分子和細(xì)胞過程，如成纖維細(xì)胞激活和不受控制的增殖、成纖維細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、生長因子表達(dá)的改變、氧化應(yīng)激以及遺傳和表觀遺傳變異等[13]。與單純IPF患者相比，IPF合并肺惡性腫瘤患者的平均生存時間更短[14]。Kato等[15]報道IPF患者診斷肺惡性腫瘤后1年、3年和5年的全因死亡率分別為53.5%、78.6%和92.9%。IPF患者最常見的肺惡性腫瘤是鱗狀細(xì)胞癌，其次是腺癌，也有報道大細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌[16-17]。尚未見IPF合并PPSS的報道。本例患者4年前診斷IPF，但未及時抗纖維化藥物治療，未定期評估，導(dǎo)致IPF逐漸進(jìn)展，且未及時發(fā)現(xiàn)合并肺惡性腫瘤，失去了最佳治療時機(jī)。

綜上所述，IPF合并PPSS患者通常起病隱匿，腫瘤癥狀容易被 IPF的癥狀掩蓋，治療手段有限，而且放、化療和手術(shù)治療都可能導(dǎo)致IPF進(jìn)展，所以IPF合并PPSS時治療更加困難。應(yīng)對IPF患者定期評估，早診斷、早治療，及早發(fā)現(xiàn)合并癥或并發(fā)癥，以延緩疾病進(jìn)展，提高患者的生存時間。