孫運(yùn)中 郭曉麗 趙 雷 王曉川 沈啟明 馬建云 張 贏

（蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院疼痛科，蘇州 215129）

1996 年國外學(xué)者Dworkin 等[1]提出將帶狀皰疹相關(guān)神經(jīng)痛在臨床上分為急性期、亞急性期、慢性期三個(gè)階段。其中病程1～3 個(gè)月為亞急性期，超過3 個(gè)月為慢性期。帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是帶狀皰疹最嚴(yán)重的并發(fā)癥，表現(xiàn)為長期劇烈疼痛，且常伴有睡眠障礙、焦慮、抑郁等癥狀，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[2]。既往將病程超過90 天的帶狀皰疹神經(jīng)痛稱為PHN，為引起大家對(duì)PHN 的重視，2016 年《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識(shí)》將定義改為皮疹臨床愈合后疼痛持續(xù)超過1 個(gè)月以上的就可診斷為PHN[3]。亞急性期、慢性期帶狀皰疹神經(jīng)痛均屬于PHN，臨床上通過對(duì)亞急性期積極治療減少發(fā)展為慢性期，因此亞急性期的治療對(duì)帶狀皰疹神經(jīng)痛具有重要的臨床意義[4]。目前常規(guī)藥物治療聯(lián)合脈沖射頻治療帶狀皰疹神經(jīng)痛已廣泛應(yīng)用于臨床，但仍有部分病人療效不理想[5]，因此如何減少PHN 的發(fā)生仍是疼痛界的研究熱點(diǎn)。富血小板血漿 (platelet-rich plasma, PRP)治療是將自身靜脈血離心后提取的高濃度血小板血漿，具有抗炎、神經(jīng)修復(fù)等作用，常用于半月板損傷、肌腱損傷的輔助治療[6]。由于其抗炎和神經(jīng)修復(fù)的作用，已被用于帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療中，取得了一定的療效，但在亞急性期帶狀皰疹治療中鮮有報(bào)道，其療效及安全性尚未十分明確。因此，本研究通過CT 引導(dǎo)下脈沖射頻聯(lián)合PRP 注射應(yīng)用于胸腰段亞急性期帶狀皰疹的治療，觀察其療效及安全性，旨在為臨床治療帶狀皰疹神經(jīng)痛提供新思路。

方 法

1.一般資料

本研究通過蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并同意（倫理號(hào)：2022-042），選取2020 年3 月至2021 年12 月間在我院疼痛科及皮膚科診斷為胸腰段亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛病人共90 例。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人按治療方法分為對(duì)照組、射頻組和聯(lián)合組，每組30 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛病程為1～3 月；②發(fā)病部位為單側(cè)胸腰段，且累及神經(jīng)根< 3 個(gè)節(jié)段；③疼痛視覺模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 評(píng)分 > 6，病人能夠客觀評(píng)價(jià)自身疼痛并評(píng)分；④接受背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻及PRP 注射治療；⑤治療前1 周未使用中樞和外周鎮(zhèn)痛類藥物及其他有創(chuàng)鎮(zhèn)痛治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腎功能不全或伴有其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；②孕婦或哺乳期婦女；③患有心理精神性疾??；④凝血功能障礙；⑤穿刺部位有感染，或其他全身感染；⑥有其他不能配合治療的情況。

2.治療方法

對(duì)照組：口服甲鈷胺片（衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，規(guī)格，0.5 mg，國藥準(zhǔn)字H20143107），每次500 mg，每日3 次，連用30 天；口服加巴噴丁膠囊 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格0.3 g，國藥準(zhǔn)字H20050271）900～1800 mg，首日服用300 mg，睡前服用，第2 日，300 mg 每次，每日2 次，第3 日每次300 mg，每日3 次，此后根據(jù)病人疼痛程度加量，如病人出現(xiàn)頭暈惡心等不良反應(yīng)則降低劑量至不良反應(yīng)消失，最多不超過每日1800 mg；若治療過程中病人疼痛劇烈，口服鹽酸曲馬多膠囊（德國格蘭泰有限公司，規(guī)格50 mg，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20050063）50 mg，每日2 次，根據(jù)疼痛程度調(diào)整劑量，每日不超過400 mg。

射頻組：在對(duì)照組藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)脈沖射頻治療。具體操作如下：病人在CT 定位下確定體表穿刺定位點(diǎn)，常規(guī)消毒、鋪巾后使用一次性射頻套管針（生產(chǎn)廠家：波士頓神經(jīng)調(diào)控公司，規(guī)格型號(hào)：RFK-C151018S-P）進(jìn)行穿刺，當(dāng)CT 掃描針尖位于相應(yīng)椎間孔背根神經(jīng)節(jié)處，將射頻儀（美國Baylis 公司生產(chǎn)）調(diào)至50 Hz、0.5 V 測(cè)試模式下，可誘發(fā)出對(duì)應(yīng)疼痛區(qū)域皮膚的電麻刺痛感，再以2 Hz、0.6 V，誘發(fā)出支配節(jié)段皮膚的局部跳動(dòng)感，進(jìn)一步確認(rèn)位置良好（見圖1），開啟脈沖射頻模式以45 V、2 Hz、20 ms、42℃、120 s 的參數(shù)進(jìn)行脈沖射頻治療2 次。帶狀皰疹病毒侵犯神經(jīng)節(jié)段多為單節(jié)段，但炎癥會(huì)擴(kuò)散，導(dǎo)致皮膚表面的皰疹或疼痛反應(yīng)為多節(jié)段，則按神經(jīng)分布區(qū)域參照上述步驟行對(duì)應(yīng)背根節(jié)脈沖射頻治療。

圖1 CT 引導(dǎo)下射頻針穿刺影像

聯(lián)合組：在射頻組基礎(chǔ)上，行相應(yīng)背根神經(jīng)節(jié)PRP 注射。射頻完成后，暫不拔出一次性射頻套管針，先用50 ml 注射器抽取3 ml 枸櫞酸鈉抗凝劑，然后男性采集肘靜脈血30 ml，女性采集33 ml，將抗凝劑與血液充分混勻后，注入富血小板血漿制備裝置（生產(chǎn)商：韓國瑞維醫(yī)療有限公司，規(guī)格型號(hào)：TriCeLL PRP KIT），進(jìn)行3200 rpm，3 min 離心，將黃體層分離至中段艙室，再3300 rpm，3 min 進(jìn)行離心，離心完成后，抽取出少白富血小板血漿4 ml，通過射頻穿刺針注射至背根神經(jīng)節(jié)處，若有多節(jié)段，則重復(fù)上述步驟提取4 ml PRP 進(jìn)行注射。

3.觀察指標(biāo)與療效判定

疼痛強(qiáng)度評(píng)定：采用VAS 評(píng)分評(píng)定病人疼痛程度，0 分代表無痛，3 分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4～6 分：病人疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10 分：病人有較強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲睡眠。分別評(píng)定病人治療前1 天和治療后1 周、2 周、4 周、8 周的VAS 評(píng)分。

睡眠質(zhì)量評(píng)定：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) (Pittsburgh sleep quality index, PSQI) 評(píng)分來評(píng)估，其由7個(gè)成分按0～3 分計(jì)分，累計(jì)相加得總分，總分范圍為0～21 分。得分越高代表睡眠質(zhì)量越差。分別在治療治療前1 天和治療后1 周、2 周、4 周、8 周進(jìn)行PSQI 評(píng)分。

紅外熱成像掃描：采用醫(yī)用紅外熱成像儀（生產(chǎn)商：韓國MED I CORE，型號(hào)：IRIS-XP (CART)），提取病人的全身熱成像圖，檢查室溫度22～25℃，無空氣對(duì)流，濕度50%～70%。檢查方法：病人進(jìn)入檢查室靜息20 min，脫去全身衣物再靜息5 min，檢測(cè)患側(cè)與健側(cè)對(duì)應(yīng)區(qū)域的平均溫度，并計(jì)算其差值?T。分別在治療前1 天、治療后1 周、2 周、4 周、8 周測(cè)量（見圖2）。

圖2 帶狀皰疹病人紅外熱成像圖

記錄治療8 周后三組病人疼痛VAS 評(píng)分≥3病人數(shù)、加巴噴丁使用情況、病人住院天數(shù)。

安全性評(píng)估：觀察并記錄期間病人不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)，組間比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，組內(nèi)比較采用單因素方差分析檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。P< 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

三組病人在8 周隨訪期內(nèi)，對(duì)照組4 例因疼痛劇烈脫訪，要求進(jìn)一步微創(chuàng)治療，最終86 例病人完成本研究，4 例脫訪病人，其中1 例接受射頻治療，3 例接受射頻聯(lián)合PRP 注射治療，8 周后VAS評(píng)分均 < 3。其中皰疹區(qū)域?yàn)樾囟?9 例，腰段27 例。合并的基礎(chǔ)疾病中，合并有糖尿病者19 例，有高血壓者38 例，高血壓及糖尿病者11 例。各組病人治療前在性別、年齡、病程、VAS 評(píng)分、PSQI 評(píng)分、合并高血壓及糖尿病數(shù)上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，見表1）。

表1 三組病人一般資料比較(±SD)

表1 三組病人一般資料比較(±SD)

組別 例數(shù) 年齡（歲） 性別（男/女） 病程（天） 合并基礎(chǔ)?。ɡ?累及節(jié)段（例）高血壓 糖尿病 胸段 腰段對(duì)照組 26 65.2±12.6 9/15 48.0±12.6 11 5 18 8射頻組 30 65.2±12.6 12/18 48.1±13.9 14 7 19 11聯(lián)合組 30 65.0±12.4 13/17 48.4±13.9 13 7 20 10

2.三組病人治療前后VAS 評(píng)分、PSQI 評(píng)分比較

三組病人在治療后各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分、PSQI評(píng)分均較治療前降低，且隨著時(shí)間推移逐步好轉(zhuǎn)(P< 0.05)。聯(lián)合組、射頻組各時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組均改善明顯，聯(lián)合組各時(shí)間點(diǎn)較射頻組低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05，見表2、3）。表明射頻聯(lián)合PRP 較單純射頻治療，對(duì)疼痛及睡眠的緩解更有效。

表2 三組病人治療前后VAS 評(píng)分比較(±SD)

表2 三組病人治療前后VAS 評(píng)分比較(±SD)

*P < 0.05，治療后不同時(shí)間點(diǎn)與治療前相比；#P < 0.05，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)相比；△P < 0.05，與聯(lián)合組相同時(shí)間點(diǎn)相比

組別 例數(shù) 治療前 治療后1 周 治療后2 周 治療后4 周 治療后8 周對(duì)照組 26 7.8±1.0 4.9±1.1*△ 4.4±1.2*△ 3.7±0.9*△ 2.2+±1.0*△射頻組 30 7.8±1.0 4.1±1.0*#△ 3.4±1.0*#△ 2.8±1.0*#△ 1.5±1.1*#△聯(lián)合組 30 7.8±1.1 3.4±0.9*# 2.6±1.0*# 2.3±1.0*# 0.8±0.8*#

3.三組病人治療前后?T 比較

三組病人治療前患側(cè)溫度均比健側(cè)高，經(jīng)治療后三組病人?T 均較治療前好轉(zhuǎn)，聯(lián)合組、射頻組較對(duì)照組均下降明顯，聯(lián)合組較射頻組低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05，見表4）。表明經(jīng)射頻聯(lián)合PRP 治療后病人皮膚溫差均較治療前縮小。

表4 三組病人治療前后?T 比較(±SD)

表4 三組病人治療前后?T 比較(±SD)

*P < 0.05，治療后不同時(shí)間點(diǎn)與治療前相比；#P < 0.05，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)相比；△P < 0.05，與聯(lián)合組相同時(shí)間點(diǎn)相比

組別 例數(shù) 治療前 治療后1 周 治療后2 周 治療后4 周 治療后8 周對(duì)照組 26 1.1±0.3 0.9±0.2*△ 0.8±0.2*△ 0.8±0.2*△ 0.5+±0.2*△射頻組 30 1.1±0.3 0.8±0.2*#△ 0.7±0.2*#△ 0.6±0.2*#△ 0.3±0.2*#△聯(lián)合組 30 1.1±0.3 0.6±0.2*# 0.6±0.2*# 0.4±0.2*# 0.2±0.1*#

4.三組病人預(yù)后、住院天數(shù)、加吧噴丁使用量比較

治療后8 周病人VAS 評(píng)分≥3 人數(shù)，對(duì)照組7人，射頻組3 人，聯(lián)合組1 人。表明聯(lián)合組病人經(jīng)治療進(jìn)入慢性期病人較其余兩組明顯減少。

在治療后8 周聯(lián)合組、射頻組加巴噴丁使用量均小于對(duì)照組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，其中聯(lián)合組用藥量最小且與其他各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05，見表5）。

射頻組與聯(lián)合組住院天數(shù)比對(duì)照組少且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，射頻組、聯(lián)合組住院天數(shù)之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。射頻組和聯(lián)合組經(jīng)治療后病人住院時(shí)間更短。

表3 三組病人治療前后PSQI 評(píng)分比較(±SD)

表3 三組病人治療前后PSQI 評(píng)分比較(±SD)

*P < 0.05，治療后不同時(shí)間點(diǎn)與治療前相比；#P < 0.05，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)相比；△P < 0.05，與聯(lián)合組相同時(shí)間點(diǎn)相比

組別 例數(shù) 治療前 治療后1 周 治療后2 周 治療后4 周 治療后8 周對(duì)照組 26 18.9±2.4 12.1±2.9*△ 10.0±2.4*△ 8.9±2.2*△ 7.5+±2.2*△射頻組 30 18.8±2.2 10.3±2.1*#△ 8.2±2.3*#△ 7.5±3.2*#△ 6.3±1.8*#△聯(lián)合組 30 18.7±2.1 8.3±2.9*# 6.8±2.2*# 6.0±1.9*# 4.9±1.6*#

5.安全性評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)及安全性評(píng)價(jià)：射頻組及聯(lián)合組所有病人均未出現(xiàn)氣胸、感染等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

討 論

帶狀皰疹是由潛伏在神經(jīng)元內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒被激活活化，致受累的神經(jīng)元發(fā)生炎癥、缺血等損傷，嚴(yán)重的甚至造成壞死，多表現(xiàn)為劇烈的神經(jīng)痛，嚴(yán)重者可持續(xù)數(shù)年，慢性期的帶狀皰疹神經(jīng)痛治療困難，造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更是可造成抑郁、焦慮等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[7]。而亞急性期的治療尤為關(guān)鍵，可減少疾病進(jìn)入慢性期的概率[8]，因此本研究選擇亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛病人為研究對(duì)象。

目前一般認(rèn)為急性HZ 感染所致的外周敏化、炎性反應(yīng)、中樞敏化、去傳入與PHN 的發(fā)生有一定相關(guān)性[3]。病理表現(xiàn)除背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元急性出血性壞死、外周神經(jīng)纖維髓鞘變性外，通過尸檢發(fā)現(xiàn)相應(yīng)節(jié)段的脊髓背角也發(fā)生了萎縮[9]。帶狀皰疹神經(jīng)痛除藥物治療外，疼痛科微創(chuàng)治療也得到了廣泛的認(rèn)可，其中脈沖射頻由于其不破壞神經(jīng)纖維的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，能緩解疼痛，改善生活質(zhì)量，被廣泛應(yīng)用于PHN 的治療[10]。Kim 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，盡早的進(jìn)行射頻治療可減少PHN 的發(fā)生率，國內(nèi)學(xué)者報(bào)道對(duì)于病程較久的PHN 病人，脈沖射頻則遠(yuǎn)期效果欠佳[12]。因此，本研究將其應(yīng)用于亞急性期，以期通過盡早的介入治療來減少慢性疼痛的發(fā)生率。本研究中治療后8 周射頻組病人較對(duì)照組疼痛明顯緩解，與上述研究結(jié)果基本一致。背根神經(jīng)節(jié)射頻在治療胸部手術(shù)切口后疼痛時(shí)比肋間神經(jīng)節(jié)射頻緩解明顯，進(jìn)一步的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)大鼠背根神經(jīng)節(jié)中Aδ 纖維及C 纖維中轉(zhuǎn)錄激活因子-3 表達(dá)增加，而行神經(jīng)根射頻時(shí)則無該現(xiàn)象[13]。因此本研究放棄更為方便的超聲引導(dǎo)，選擇CT 引導(dǎo)下進(jìn)行，以求更精準(zhǔn)的找到背根神經(jīng)節(jié)，以達(dá)到更好地療效。

富血小板血漿是將自體血液進(jìn)行離心，獲得高濃度的血小板，將其注射到損傷部位后釋放多種生物活性因子，起到組織修復(fù)的作用[14]。自1954 年問世以來，在運(yùn)動(dòng)損傷、創(chuàng)面修復(fù)等領(lǐng)域被廣泛認(rèn)可[15]。近期研究報(bào)道PRP 在神經(jīng)病理性疼痛等領(lǐng)域同樣具有治療作用[16,17]。其可能的機(jī)制如下：①周圍機(jī)制：抗炎作用、神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)軸突再生、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛作用。②中樞機(jī)制：削弱和逆轉(zhuǎn)中樞敏化、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化[16]。而這些機(jī)制與PHN可能發(fā)生的機(jī)制不謀而合，目前PRP 治療帶狀皰疹的報(bào)道較少。黃立榮等[18]研究發(fā)現(xiàn)通過MRI 導(dǎo)航下背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻聯(lián)合PRP 注射后PHN 病人VAS 評(píng)分降低，但該研究為回顧性臨床觀察，未設(shè)對(duì)照組。徐幼苗等[19]研究報(bào)道超聲引導(dǎo)下胸椎旁脈沖射頻聯(lián)合PRP 注射治療老年性帶狀皰疹，取得了較好的療效。本研究中，除住院天數(shù)射頻組與聯(lián)合組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，聯(lián)合組病人疼痛緩解程度、睡眠質(zhì)量、加巴噴丁使用量、?T 等均較射頻組好，這與他們的研究結(jié)果基本一致[19]，但不同的是本研究對(duì)象為亞急性期病人。本研究通過CT 引導(dǎo)下針尖可更精準(zhǔn)的到達(dá)背根神經(jīng)節(jié)，而針尖在椎間孔內(nèi)，行PRP 注射時(shí)期待可有部分PRP 進(jìn)入硬膜外腔，作用至脊髓背角，以達(dá)到抑制中樞敏化，抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞活化等作用。

紅外熱成像技術(shù)已被應(yīng)用于帶狀皰疹的早期診斷、預(yù)后評(píng)估等領(lǐng)域[20]，而帶狀皰疹神經(jīng)痛多以病人的主觀評(píng)估來判斷療效，紅外熱成像可通過客觀的評(píng)估疾病程度，為臨床醫(yī)師提供更好的決策。本研究中亞急性期病人患側(cè)比健側(cè)溫度增高，這可能與局部充血、炎癥反應(yīng)、以及損傷交感神經(jīng)有關(guān)，通過治療后其溫度降低，表明其可作為客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)[21]。有研究報(bào)道，紅外熱成像可作為預(yù)測(cè)PHN 發(fā)生的因素[22]，而本研究中紅外熱成像?T 值與VAS 評(píng)分及PSQI 評(píng)分無相關(guān)性，這可能與VAS評(píng)分及PSQI 評(píng)分受病人藥物情緒等影響，而紅外熱成像是客觀指標(biāo)有關(guān)。紅外熱成像作為客觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)，有待于進(jìn)一步研究。

由于歷史原因很多帶狀皰疹病人多首診皮膚科，到帶狀皰疹神經(jīng)痛亞急性期才就診于疼痛科，這時(shí)如何通過有效的治療，避免進(jìn)入慢性期是擺在疼痛科醫(yī)師面前的首要難題。本研究在脈沖射頻治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PRP 注射，獲得了一定的療效，PRP 治療由于其神經(jīng)修復(fù)作用有望成為治療的有效手段。由于PRP應(yīng)用于帶狀皰疹神經(jīng)痛的研究相關(guān)研究較少，從倫理角度考慮及病人療效考慮，未單獨(dú)設(shè)置PRP組、假手術(shù)組等分組，有待更多的研究來支持。此外本研究由于條件限制，樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，對(duì)具體機(jī)制尚未進(jìn)行深入研究，這些問題有待于未來進(jìn)一步研究來解決。

綜上所述，CT 引導(dǎo)下脈沖射頻聯(lián)合PRP 注射治療亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛可有效的緩解疼痛，提高睡眠治療，值得臨床推廣。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。