邢秀芳 李海芹 劉 琳 王 靜 夏令杰

（河南省人民醫(yī)院疼痛科，鄭州 450000 ）

三叉神經(jīng)區(qū)帶狀皰疹是由潛伏在半月神經(jīng)節(jié)或三叉神經(jīng)分支處的水痘-帶狀皰疹病毒的再次激活引起，常表現(xiàn)為三叉神經(jīng)一支或多支分布區(qū)域的簇狀丘疹水皰和相應(yīng)區(qū)域的燒灼樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏或觸誘發(fā)痛。帶狀皰疹相關(guān)性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP) 是帶狀皰疹的主要特征，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年[1]。三叉神經(jīng)區(qū)帶狀皰疹的發(fā)生率為15% ～ 20%[2,3]，其疼痛多為中重度，常規(guī)的口服藥物及神經(jīng)阻滯等治療效果欠佳，較四肢軀干部帶狀皰疹發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 的風(fēng)險更高。持續(xù)的疼痛或感覺異常嚴重影響病人的生活質(zhì)量，造成較大的社會經(jīng)濟負擔(dān)。

近年來采用半月神經(jīng)節(jié)脈沖射頻或眶上神經(jīng)電刺激、眶下神經(jīng)電刺激等外周神經(jīng)電刺激治療三叉神經(jīng)區(qū)ZAP 取得了一定療效，但對于頑固性疼痛及PHN 其療效較難維持。因此仍需探索更加有效地治療措施快速緩解病人疼痛，縮短疼痛持續(xù)時間，降低PHN 的發(fā)生率。半月神經(jīng)節(jié)電刺激是將刺激電極置入梅克爾 (Meckle) 腔直接對半月神經(jīng)節(jié)進行長時間刺激的治療方法。相較于半月神經(jīng)節(jié)脈沖射頻，半月神經(jīng)節(jié)電刺激作用時間更長，而較于外周神經(jīng)電刺激，半月神經(jīng)節(jié)電刺激作用部位更加靠近中樞神經(jīng)。半月神經(jīng)節(jié)電刺激已經(jīng)用于治療多種顏面部難治性疼痛包括手術(shù)或外傷引起的三叉神經(jīng)損傷后疼痛、卒中后疼痛及PHN[4,5]，針對三叉神經(jīng)區(qū)ZAP 其療效如何目前尚不清楚，國內(nèi)僅有個案報道[6]。本研究對我科19 例行半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療三叉神經(jīng)區(qū)帶狀皰疹的病人進行觀察性研究，評估半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療的安全性和有效性。

方 法

1.一般資料

本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求和條件限制，且通過河南省人民醫(yī)院倫理委員會審核[(2021)倫審新技術(shù)(1-158)號]。收集2021 年1 月至2021年12 月在我科行半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療三叉神經(jīng)區(qū)帶狀皰疹的病人為研究對象。

納入標準：①臨床診斷為帶狀皰疹，疼痛部位有沿神經(jīng)走行區(qū)域的皮膚色素沉著；②帶狀皰疹位于三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)；③疼痛數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)評分≥4 分；④ 常規(guī)治療（早期抗病毒治療聯(lián)合抗驚厥藥、抗抑郁藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥等口服藥物、神經(jīng)阻滯）效果不佳；⑤擇期行半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療術(shù)。

排除標準：①溝通障礙無法進行術(shù)后疼痛評估者；②術(shù)后隨訪失訪者。

2.主要操作儀器設(shè)備型號

穿刺針（型號CT-14，深圳市擎源醫(yī)療器械有限公司）；植入式神經(jīng)刺激系統(tǒng)經(jīng)皮電極套件（型號3189，美國，雅培公司），3189 電極直徑為1.37 mm，含8 個觸點，每個觸點長4 mm，觸點間間隔為3 mm。

3.手術(shù)操作方法

病人取仰臥位，肩下墊薄枕使頭略后仰，行全身麻醉。采用Hartel 前入路穿刺法，取眶外緣垂直線與同側(cè)口角水平線交點為穿刺點。常規(guī)皮膚消毒鋪巾，X 線透視下清楚顯示卵圓孔。使用20 ml 注射器針頭于穿刺點破皮。持穿刺針由穿刺點刺入皮膚，在影像引導(dǎo)下緩慢進針，進針深度一般達到6～7 cm 時，針尖可觸及卵圓孔周圍骨質(zhì)，確定穿刺深度，在此深度范圍調(diào)整穿刺針在卵圓孔的具體位置。X 線下調(diào)整至側(cè)位圖像，在側(cè)位圖像上調(diào)整穿刺針的深度，使穿刺針針尖位于卵圓孔內(nèi)口。拔出穿刺針針芯，置入脊髓電刺激電極，電極置入深度為電極頂端過斜坡1 cm 內(nèi)（見圖1）。拔出穿刺針，將電極妥善固定于面頰部皮膚上，術(shù)畢再次于X 線下確認電極位置。

圖1 X 線下顯示刺激電極位于Meckle 腔內(nèi)且電極頂端過斜坡1 cm 內(nèi)(A) 側(cè)位像；(B) 軸位像

電刺激參數(shù)設(shè)置：病人清醒后送至病房，連接程控儀。電刺激參數(shù)如下：使用tonic 模式，頻率為40 Hz，脈寬200 μs，電極觸點極性初始設(shè)定為1-，2+。根據(jù)病人具體情況調(diào)節(jié)觸點極性、脈寬和電流強度，使麻酥感覆蓋疼痛區(qū)域80%以上。根據(jù)病人疼痛緩解情況給予3 ～ 7 天短時程電刺激。

4.藥物治療

所有病人術(shù)前均口服抗驚厥藥物（加巴噴丁17例，普瑞巴林2 例），3 例病人使用弱阿片類藥物（曲馬多），8 例病人使用強阿片類藥物（氨酚羥考酮或羥考酮），2 例病人使用抗抑郁藥物（度洛西?。?。術(shù)后根據(jù)病人疼痛緩解情況調(diào)整口服藥物用量。

5.觀察指標及療效評估

（1）采用NRS 評分評估病人帶狀皰疹出現(xiàn)時、術(shù)前及術(shù)后7 天疼痛程度。分值范圍為0 ～10 分，0 分為無痛，10 分為劇烈疼痛，分值越高表示疼痛程度越重，1 ～ 3 分為輕度疼痛，4 ～ 6 分為中度疼痛，7 ～ 10 分為重度疼痛。

（2）電極拔除后（拔除后次日）疼痛程度較術(shù)前緩解50%以上認為治療有效，NRS 評分≤3 分認為完全緩解[7]。

（3）不良事件：記錄術(shù)后有無感染、顱內(nèi)血腫、電極移位、腦脊液漏、新的腦神經(jīng)損傷癥狀（包括面部感覺減退、咀嚼肌肌力減弱）等。

（4）隨訪觀察：術(shù)后1 個月至1 年間進行電話隨訪并記錄病人疼痛程度，停用口服藥后疼痛NRS評分仍在3 以下則隨訪終止。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差(±SD)表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示，計數(shù)資料采用百分比(%)表示。治療前后疼痛NRS 評分差異采用配對t檢驗比較。P< 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病人基本情況

本研究共納入19 例病人，其中男性11 例(57.9%)，女性8 例(42.1%)，平均年齡為65 歲。就診時疼痛持續(xù)時間范圍為20 天至17 個月（中位時間為50 天），其中7 例病程≤30 天，7 例病程在30～ 90 天內(nèi)，5 例病程≥90 天。63.2%的病人皰疹出現(xiàn)在左側(cè)面部，42.1%的病人皰疹位于三叉神經(jīng)第1 支分布區(qū)域。皰疹出現(xiàn)時病人疼痛程度NRS評分為(6.7±1.6)分，其中63.2%的病人為重度疼痛，經(jīng)過一段時間口服藥物治療，術(shù)前疼痛程度NRS 評分為(6.4±1.3)分，其中重度疼痛病人占47.4%。大部分病人疼痛特征為自發(fā)痛合并痛覺超敏，除疼痛外1 例伴有明顯的麻木感、1 例伴有瘙癢、1 例伴有緊束樣感覺異常。病人基本情況見表1。

表1 病人基本情況

2.術(shù)后早期情況

病人平均電極留置時間為(5.2±1.3)天，最短3天，最長7天。電極留置期間每日疼痛程度變化見圖2。術(shù)后第1 天起病人疼痛程度均較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，電極拔除后平均疼痛NRS 評分為(2.8±1.1)分，73.7%的病人疼痛程度較術(shù)前緩解> 50%。

圖2 電極留置期間每日疼痛程度NRS 評分變化*P < 0.05，與治療前相比

3.不良事件

所有病人均未出現(xiàn)顱內(nèi)感染、顱內(nèi)血腫等嚴重不良事件。所有病人電極均未發(fā)生移位。拔除電極時10 例(52.6%)出現(xiàn)腦脊液漏，給予穿刺點加壓包扎壓迫30 min 后均無腦脊液繼續(xù)漏出。2 例(10.5%)拔除電極后出現(xiàn)咀嚼肌肌力減退癥狀，進行咀嚼肌功能鍛煉后均逐漸恢復(fù)。

4.術(shù)后隨訪情況

病人中位隨訪時間為70 天，最短28 天，最長370 天。19 例病人中1 例在拔除電極后1 個月訴疼痛恢復(fù)到術(shù)前水平，其余病人疼痛均持續(xù)緩解，該病人繼續(xù)給予口服藥物治療后疼痛亦逐漸緩解。伴有麻木的1 例病人在術(shù)后1 個月訴麻木明顯減輕，伴有瘙癢的1 例病人在術(shù)后4 個月訴瘙癢明顯減輕，伴有緊束樣感覺的1 例病人在術(shù)后2 個月訴感覺異常明顯減輕。截至最后一次隨訪，9 例(47.3%)病人已完全停用口服藥物，其余病人口服藥物使用種類較術(shù)前減少（見圖3），加巴噴丁每日使用量亦較術(shù)前明顯減少(1594 mgvs.615 mg，P< 0.05)，僅1例病人疼痛NRS 評分> 3 分，其余病人疼痛均完全緩解（NRS 評分≤3 分），完全緩解率為94.7%。

圖3 病人術(shù)前及隨訪截止時口服藥物情況

討 論

帶狀皰疹是困擾中老年人的常見疾病，一生中有1/3 的人會得帶狀皰疹。三叉神經(jīng)是帶狀皰疹最常(57.9%)累及的腦神經(jīng)[8]，半月神經(jīng)節(jié)內(nèi)含有顏面部初級感覺神經(jīng)元的胞體，因此越來越多的研究者把半月神經(jīng)節(jié)作為顏面部疼痛治療的靶點[9]。Mehrkens 等[4]對321 例顏面部疼痛病人行半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療，其中235 例病人進行了長達5 年的隨訪，其總體有效率（疼痛緩解> 50%）為52%，顏面部創(chuàng)傷后引起疼痛的病人有效率為60%，PHN病人的有效率只有33%。在一項近期的回顧性研究中59 例顏面部疼痛病人的有效率為71.2%，但其中PHN 病人的有效率情況并未詳細說明[10]。

在本研究中73.7%的病人疼痛緩解> 50%，這與既往的研究結(jié)果基本一致，但對于PHN 病人的有效率報道略有不同。首先，不同研究所使用的刺激電極不同，Mehrkens 等[4]的研究中使用的是單極電極（型號3483, SNS 美敦力公司），Kustermans等[11]的研究使用的是3 觸點電極（型號09053，美敦力公司），而本研究及近期的研究均使用了8 觸點電極，這保證了電極刺激范圍能完全覆蓋疼痛部位。其次，研究對象的不同，在既往的研究中PHN病人并未作為研究的主要人群且病程長短文中并未提及，本研究中63.2%的病人病程未超過90 天，早期干預(yù)可更有效地防止中樞敏化的形成，因此本研究中治療有效率較高。

電刺激引起的異樣感覺較好的覆蓋疼痛區(qū)域是電刺激治療成功的關(guān)鍵。為了使電極更好地覆蓋半月神經(jīng)節(jié)，Gupta 等[12]的研究中使用了8 個觸點的超小型電極（型號977A160，美敦力公司），長34.5 mm，使最近端觸點位于環(huán)池內(nèi)，接著是三叉神經(jīng)池，緊鄰三叉神經(jīng)根部，最遠端觸點位于卵圓孔處，這樣使用最內(nèi)側(cè)觸點可覆蓋V1 區(qū)域，中間段可覆蓋V2 區(qū)域，最遠端可覆蓋V3 區(qū)域。本研究使用的是植入式脊髓神經(jīng)刺激器（型號3189，美國，雅培公司），長53 mm。在側(cè)位影像引導(dǎo)下，最內(nèi)側(cè)觸點過斜坡1 cm 處進行測試麻酥樣異常感覺可完全覆蓋V1 區(qū)域，此時最內(nèi)側(cè)觸點距離卵圓孔約32 mm，這與Gupta 等[12]的研究基本一致。本研究中使用前3 個觸點采用tonic 模式可達到V1-V3 滿意的覆蓋。本研究中前4 例病人手術(shù)是在局部麻醉下完成，電極置入到位后進行測試，由于局部麻醉下穿刺病人痛苦較大，在后續(xù)的病人中均采用全身麻醉，病人清醒后進行平面測試，通過調(diào)節(jié)參數(shù)所有病人均能達到80%以上的覆蓋面積。此外，Gupta等[12]的研究采用的是高頻電刺激（1000 Hz，脈寬60～220 ms，電壓0.5～3 V），但是本研究中心目前只能使用tonic 模式，在將來的研究中使用高頻電刺激或burst 模式可能會取得更佳的療效。

在本研究中電極的平均留置時間為 (5.2±1.3)天，病人在放置電極1 天后疼痛持續(xù)緩解，在術(shù)后第4 天疼痛程度略有回升，此時大部分病人訴疼痛性質(zhì)與前不同，面部活動可誘發(fā)疼痛。因此，認為此時的疼痛可能與帶狀皰疹引起的神經(jīng)病理性疼痛程度大幅減輕，而電極這一異物對神經(jīng)的刺激引起的疼痛和不適感突顯出來有關(guān)。拔除電極后病人疼痛顯著緩解，這也進一步驗證了我們的猜測。本研究中使用的是脊髓電刺激，今后使用更加纖細、質(zhì)地更加柔軟的半月神經(jīng)節(jié)專用刺激電極可能會提高病人的舒適度、增加病人的耐受程度，延長電刺激留置時間。在Texakalidis 等[10]的研究中測試電極留置時間為2 周，1～2 周后疼痛緩解> 50%的病人進行永久置入[10]。在Taub 等[5]的研究中測試時間為3 天，在Mehrkens 等[4]的研究中測試時間為3～5 天。研究顯示，疼痛刺激引起的疼痛誘發(fā)電位可以被相應(yīng)三叉神經(jīng)分支的半月神經(jīng)節(jié)電刺激完全抑制，并且在刺激停止后，這種抑制作用仍然存在。此外，他們還觀察到刺激30 min 后，病人疼痛閾值顯著升高（由20 mA 增加到200 mA）。在另一項PET 研究中，病人在經(jīng)過30 min 的半月神經(jīng)節(jié)電刺激后進行掃描，結(jié)果顯示在前扣帶皮質(zhì)的周圍部位以及鄰近的內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)局部腦血流顯著增加[13]。這說明半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療對外周敏化和中樞敏化均有改善作用。這就可以解釋病人經(jīng)過3～7 天短時程電刺激后也可以得到較好地遠期療效。

在既往的研究中，刺激電極移位及感染是導(dǎo)致病人治療失敗的主要原因。在Taub 等[5]的研究中術(shù)后感染的發(fā)生率為21%，但均為接受II 期永久植入的病人，給予拔除電極并使用抗生素治療后所有病人感染均治愈[5,10]。此外，少數(shù)病人術(shù)后出現(xiàn)顏面部感覺減退加重、短暫的復(fù)視等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[5]，這可能與手術(shù)操作引起三叉神經(jīng)或其分支損傷有關(guān)。本研究中發(fā)生率最高的并發(fā)癥是拔除電極后穿刺點的腦脊液漏，這可能與手術(shù)操作過程中刺破硬腦膜相關(guān)，腦脊液順著穿刺通道流出。拔除電極后囑病人去枕平臥并在穿刺點給予加壓包扎，一般30 min 后無腦脊液繼續(xù)流出。除此之外本研究在手術(shù)期間及術(shù)后均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，無病人出現(xiàn)感染，2 例病人出現(xiàn)咀嚼肌肌力減退，但在后期的隨訪中均逐漸恢復(fù)。

本研究的不足之處：首先，本試驗為觀察性研究，對所觀察的病人進行前后自身對照，盡管超過70%的病人術(shù)后1 周較術(shù)前疼痛明顯減輕，但在長期的隨訪結(jié)果中無法排除疾病自愈在其中所起的作用，將來進行前瞻性的隨機對照研究將能更好地評估半月神經(jīng)節(jié)電刺激的治療作用，并可與半月神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療和外周電刺激治療進行直接比較。其次，由于本研究樣本量較小，而ZAP 的臨床表現(xiàn)多樣，除了疼痛部分病人可能以瘙癢、麻木、緊束感為主訴，半月神經(jīng)節(jié)電刺激對這些感覺異常的療效如何本研究未進行評估。再者，對疼痛療效的評估應(yīng)該是多方位的，而本研究僅評估了疼痛程度的改變，其結(jié)果可能會受到其他因素的干擾，完善對疼痛范圍、疼痛性質(zhì)、生活質(zhì)量以及病人滿意度等相關(guān)因素的評估將能更客觀、更全面地了解半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療的效果。因此，將來仍需要更多更大樣本量、試驗設(shè)計更加完善的研究，進一步評估半月神經(jīng)節(jié)電刺激治療的有效性和不良反應(yīng)情況。

綜上所述，半月神經(jīng)節(jié)電刺激是治療三叉神經(jīng)區(qū)ZAP 有效的治療措施，其顱內(nèi)感染等嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生率雖高但未對病人造成不良影響。對中、重度疼痛的病人可早日行電刺激治療以快速緩解疼痛，尤其對累及三叉神經(jīng)第二支、第三支或多個分支的病人行外周神經(jīng)電刺激治療較為困難，半月神經(jīng)節(jié)電刺激是可行的替代治療方法。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。