舒富艷 楊銘

耐藥結(jié)核病是全球的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，被列為全球傳染病中的第二大死亡原因。盡管當(dāng)前結(jié)核病的總體發(fā)病率在下降，但耐多藥結(jié)核病(multidrugresistant tuberculosis，MDRTB)、廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drugresistant tuberculosis，XDRTB)的患病率正在以驚人的速度增加和蔓延。據(jù)世衛(wèi)組織報(bào)道，2018年，全球大約有1000萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者，其中約 48.4 萬(wàn)例為新發(fā)耐利福平結(jié)核病(rifampicinresistant tuberculosis，RRTB)患者，而 其 中 78% 的 患 者 為 MDRTB，而MDRTB 患者中6.2% 為XDRTB[1]。但目前MDR-TB/RR-TB的平均治療成功率為57%，而XDR-TB的平均治療成功率僅為39%[2]，這表明迫切需要新型抗結(jié)核藥物來(lái)提高耐藥結(jié)核病患者的治療轉(zhuǎn)歸。

貝達(dá)喹啉(bedaquiline，BDQ)是自1971年以來(lái)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥物。2012年12月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局因BDQ具有良好的有效性和安全性而加速批準(zhǔn)了其用于MDRTB的治療[3]。據(jù)2018年WHO報(bào)告，截止到2017年，已有68個(gè)國(guó)家開(kāi)始使用貝達(dá)喹啉[4]。在WHO《2019耐藥結(jié)核病治療整合指南》、《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專(zhuān)家共識(shí)(2019年版)》中均將BDQ作為A組藥物首選使用，在2018年6月我國(guó)首次出版了《抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[5]。自2020年開(kāi)始，貝達(dá)喹啉已被納入了我國(guó)醫(yī)保目錄，這將使我國(guó)更多的 MDRTB/RRTB 患者獲益。近年來(lái)，BDQ藥物組成的新方案在治療難治性MDR-TB/XDR-TB中取得了良好療效，但同時(shí)BDQ出現(xiàn)的不良反應(yīng)和耐藥性等問(wèn)題仍不可小覷。本文就貝達(dá)喹啉的研究及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、貝達(dá)喹啉的作用機(jī)制

BDQ是近年來(lái)第一個(gè)上市的新型抗結(jié)核藥物，屬于二芳基喹啉類(lèi)藥物，在體內(nèi)和體外對(duì)耐多藥結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶發(fā)揮作用。ATP合成酶是一種位于結(jié)核分枝桿菌線粒體內(nèi)膜的關(guān)鍵酶，主要產(chǎn)生能量為生長(zhǎng)中的結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞的合成、分解等代謝反應(yīng)提供能量，而B(niǎo)DQ正是通過(guò)與ATP合成酶F區(qū)的低聚/蛋白脂亞基c或￡相結(jié)合，從而影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，進(jìn)而阻止結(jié)核分枝桿菌獲得ATP能量供應(yīng)以達(dá)到殺菌目的，但BDQ對(duì)人類(lèi)ATP合成酶不敏感，這就保證了BDQ基于靶標(biāo)的毒性以及與人類(lèi)ATP合成酶的相互作用可能性極小[6-7]。

二、含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥肺結(jié)核病的效果

含BDQ方案對(duì)耐多藥結(jié)核病患者的治療結(jié)局具有明顯的效果，近年來(lái)已有很多關(guān)于BDQ的國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)了其治療耐多藥結(jié)核病的有效性(如表1所示)。(表1)中的多項(xiàng)研究結(jié)論提示含BDQ治療方案的總體治愈率均在65%以上，部分研究的治愈率甚至可達(dá)80%以上，這肯定了BDQ治療耐藥結(jié)核病的有效性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)我國(guó)的治愈率明顯高于其他國(guó)家，可能有以下方面因素：1)背景方案可以影響結(jié)果：如利奈唑胺可對(duì)MDR/XDR-TB患者的臨床結(jié)局產(chǎn)生積極影響，尤其在我國(guó)，利奈唑胺耐藥率很低，當(dāng)其被選作背景方案時(shí)，對(duì)于取得有利結(jié)果至關(guān)重要。2)BDQ可通過(guò)在脂肪組織中積累到相對(duì)較高的濃度進(jìn)而提高療效，而非洲人群中BMI較低，這可能對(duì)患者具有不利結(jié)果。3)我國(guó)更加注重社會(huì)心理干預(yù)和管理，提高了患者的治療依從性，這可能導(dǎo)致與其他研究相比，治愈率更高。4)耐多藥的嚴(yán)重性、合并癥如HIV感染等也可能影響治療效果?？傊?，將BDQ納入背景治療方案與中國(guó)MDR/XDR-TB患者的治療成功率相關(guān)。

表1 含BDQ方案治療耐多藥肺結(jié)核病的效果

三、貝達(dá)喹啉在特殊人群中的使用

HIV感染是肺結(jié)核感染的高危因素。Kurbatova等人發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽(yáng)性的耐多藥結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是HIV抗體陰性的耐多藥肺結(jié)核病的4.2倍[13]。Lancet上的一項(xiàng)研究顯示：BDQ可提高HIV 感染合并MDR/XDR-TB患者的生存率[14]。南非的研究也指出，含BDQ治療HIV合并耐藥肺結(jié)核病可以實(shí)現(xiàn)63%的治愈率，83%的結(jié)核菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率，與對(duì)照組相比，接受BDQ治療的患者可以使結(jié)核桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和治愈率顯著提高，死亡率顯著降低[15]。但是，抗HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能與BDQ的代謝存在相互作用，Pandie等[16]發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋可以減少BDQ的清除率，從而使后者的血藥濃度提高約2倍，而血藥濃度的提高雖然可以改善耐藥肺結(jié)核合并HIV感染的治療效果，但同時(shí)也增加了患者發(fā)生QTC間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。所以，BDQ的應(yīng)用雖然為臨床治療HIV感染合并耐多藥結(jié)核病患者提供了新的選擇，但其出現(xiàn)的不良反應(yīng)也提示迫切需要在這類(lèi)人群中開(kāi)展更多臨床試驗(yàn)加以證實(shí)其有效性及安全性。

糖尿病是潛伏結(jié)核進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核的主要危險(xiǎn)因素，其使活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，耐多藥結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[17]。BDQ因其有效性和安全性越來(lái)越廣泛的用于治療耐多藥結(jié)核病，但在MDR/XDR-TB合并糖尿病患者的治療結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)方面尚不清楚。為此，中國(guó)一項(xiàng)多中心回顧性研究比較了24 周含 BDQ方案治療對(duì)伴和不伴糖尿病的 MDR/XDR-TB 患者的安全性和有效性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病組和非糖尿病組的 24 周后痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率分別為 90.7% 和 93.5%，無(wú)顯著組間差異，表明盡管基線糖尿病組疾病嚴(yán)重程度超過(guò)無(wú)糖尿病組，但在含 BDQ方案治療后，治療結(jié)果相似且安全性和藥物耐受性均可接受[18]。

兒童及青少年耐多藥肺結(jié)核病是一個(gè)重點(diǎn)關(guān)注的特殊人群，用藥比成人復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)和安全隱患更多，以致其治療藥物和方案選擇受到更嚴(yán)重的限制，這迫切需要開(kāi)展對(duì)兒童和青少年更加友好的新型藥物以改善治療結(jié)果。盡管世界衛(wèi)生組織推薦將A組和B組藥物作為兒童MDR-TB患者的核心治療方案，但仍有較大挑戰(zhàn)性。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)27例兒童及青少年耐多藥結(jié)核病患者的回顧性研究顯示，BDQ在其治療過(guò)程中具有良好的療效，并且未發(fā)現(xiàn)由于嚴(yán)重不良反應(yīng)引起的治療中斷[19]。2021年，我國(guó)一項(xiàng)對(duì)應(yīng)用BDQ治療24周的11名青少年進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，含BDQ方案在中國(guó)青少年耐利福平肺結(jié)核病患者中有效且耐受性良好，治療期間，沒(méi)有患者因 QTcF 間期延長(zhǎng)而停用貝達(dá)喹啉，同時(shí)，也沒(méi)有報(bào)告死亡、逆轉(zhuǎn)或嚴(yán)重不良事件[20]，但目前BDQ在此類(lèi)人群中的應(yīng)用仍缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)。

妊娠合并MDR/RR-TB是孕婦治療的重大挑戰(zhàn)，目前關(guān)于BDQ在這類(lèi)特殊人群中的使用數(shù)據(jù)缺乏。南非一項(xiàng)研究指出孕婦使用含BDQ方案治療MDR/RR-TB的療效(71%)顯著高于不含BDQ的方案(62%)，雖然BDQ暴露組新生兒的平均體重低于未暴露的新生兒，但出生后的體重增長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他不良妊娠結(jié)局如胎兒和新生兒死亡、早產(chǎn)、嬰兒結(jié)局等方面，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。這項(xiàng)研究肯定了BDQ治療孕婦合并MDR/RR-TB的安全性，但也存在局限性：(1)樣本量小(特別是懷孕前三個(gè)月例數(shù)較少)，試驗(yàn)地點(diǎn)局限，研究人群僅限于南非孕婦，對(duì)于研究病例的合并癥例如有無(wú)妊娠合并心臟病、Q-T間期監(jiān)測(cè)的情況等介紹不夠詳細(xì)；(2)受樣本量、病例類(lèi)型、監(jiān)測(cè)范圍等因素影響，研究中的108例患者存在沒(méi)有觀察到的未知不良反應(yīng)也是有可能的。因此南非的使用經(jīng)驗(yàn)?zāi)芊裨谖覈?guó)甚至全世界復(fù)制仍需要更多證據(jù)的支持。

以上研究均顯示BDQ在HIV/糖尿病合并耐多藥結(jié)核病及兒童/孕婦耐多藥結(jié)核病中具有良好的有效性和安全性，但仍然需要更多循證醫(yī)學(xué)研究來(lái)證實(shí)其在臨床上治療這類(lèi)特殊人群的安全性和有效性。當(dāng)前，BDQ為治療耐多藥結(jié)核病帶來(lái)了新希望，但其不良反應(yīng)及耐藥性問(wèn)題仍不容小覷。

四、貝達(dá)喹啉在臨床使用中的不良反應(yīng)

BDQ在臨床上應(yīng)用的安全性是另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，如(表2)所示，我們可以看出BDQ在臨床使用中的不良反應(yīng)主要有QTcF間期延長(zhǎng)、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等，而在眾多不良反應(yīng)事件中，QTcF間期延長(zhǎng)是最常見(jiàn)且最應(yīng)警惕的不良反應(yīng)，其總體發(fā)生率都在12%以上，而在我國(guó)該事件的發(fā)生率最高可達(dá)20%以上，而包括我國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家均指出嚴(yán)重QTcF延長(zhǎng)是BDQ治療中斷的首要因素。我國(guó)Gao和Wu等研究指出，有4.2%、3.4%的患者因QTcF延長(zhǎng)導(dǎo)致BDQ停藥，這與印度和南非國(guó)家的研究結(jié)果4%、5%相似，但歐洲一項(xiàng)對(duì)1044名含BDQ方案治療的大型研究中指出，僅有0.77%因QTcF延長(zhǎng)導(dǎo)致BDQ停藥[25]。因此，我們發(fā)現(xiàn)QTcF延長(zhǎng)的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的地域差異，提示遺傳背景和藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性，此外，上述研究指出，合并使用導(dǎo)致QTcF間期延長(zhǎng)的藥物(氯法齊明、莫西沙星)、年齡>50歲、電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鎂)均可能會(huì)導(dǎo)致QTcF延長(zhǎng)。因此，產(chǎn)生同一種不良反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其不良反應(yīng)可能不是簡(jiǎn)單的累加和協(xié)同，所以在使用BDQ時(shí)我們應(yīng)該注意背景藥物選用、電解質(zhì)的及時(shí)糾正，同時(shí)在使用BDQ期間，我們一定要密切監(jiān)測(cè)患者心電圖，特別是合并使用導(dǎo)致QTcF間期延長(zhǎng)的藥物及高齡患者。

表2 貝達(dá)喹啉在臨床使用中的不良反應(yīng)

五、貝達(dá)喹啉的耐藥性

BDQ對(duì)敏感菌株、多藥耐藥菌株以及休眠菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性[26]，但隨著B(niǎo)DQ的使用率逐漸增加及使用不當(dāng)可能導(dǎo)致耐藥菌株的快速出現(xiàn)，根據(jù)目前EUCAST指南，將BDQ的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)>0.25mg/L定義為耐藥，這增加了人們對(duì)其未來(lái)在耐多藥結(jié)核病治療效果方面的擔(dān)憂[4]。我國(guó)學(xué)者研究顯示，在分離出的90 株 XDRTB 菌株中，BDQ的耐藥率為3.3%，而5株耐氯法齊明菌株中檢測(cè)出BDQ的MIC升高了4倍，這同時(shí)也提示BDQ和氯法齊明之間可能存在交叉耐藥性[27]。Ghodousi等人[28]評(píng)估了30名服用含BDQ方案的患者(基線菌株對(duì)BDQ敏感)，在治療期間5名患者對(duì)BDQ產(chǎn)生了獲得性耐藥性和MIC增加(范圍，0.125～0.5mg/L)，并且在這些耐藥菌株中發(fā)現(xiàn)了Rv0678中的特定突變，導(dǎo)致治療失敗病例中BDQ的MIC升高。目前對(duì)BDQ耐藥性的已知分子機(jī)制主要分為三類(lèi)[29]：編碼F的跨膜蛋白的atpE基因突變、MmpS5-MmpL5外排泵Rv0678調(diào)節(jié)表達(dá)突變和pepQ中的非靶向突變。其中，pepQ中的點(diǎn)突變可以導(dǎo)致BDQ和氯伐齊明的MIC的增加約4倍，也提示了兩種藥物間具有交叉耐藥性。通過(guò)以上研究，我們可以預(yù)測(cè)同其他藥物一樣，BDQ耐藥性的發(fā)生是可怕的，因?yàn)樗赡艽偈惯@種新型抗結(jié)核藥的快速失效從而導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病治療失敗。因此，及時(shí)監(jiān)測(cè)BDQ耐藥機(jī)制和增加標(biāo)準(zhǔn)化的表型藥敏試驗(yàn)將有助于指導(dǎo)治療并降低新藥耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，以避免治療失敗、死亡和未來(lái)出現(xiàn)額外的耐藥性。

六、總結(jié)與展望

截至目前為止，使用BDQ在治療耐多藥結(jié)核病中已取得重大突破，但我們?nèi)孕枰粋€(gè)全面的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來(lái)評(píng)估其不良反應(yīng)，通過(guò)特定的藥物敏感性試驗(yàn)精確檢測(cè)BDQ耐藥菌株及與其他抗結(jié)核藥物耐藥和共耐藥性的機(jī)制。此外，目前以BDQ聯(lián)合傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的組合及短程、長(zhǎng)程方案的對(duì)照研究正在如火如荼進(jìn)行中，值得進(jìn)一步關(guān)注，并需要進(jìn)一步臨床實(shí)踐的驗(yàn)證，也需要廣大感染科醫(yī)務(wù)人員積累更多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，BDQ的使用會(huì)使更多耐多藥結(jié)核病患者獲益。