鄭文靜 肖濤 謝威 廖明生 劉璐

酒精屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，調(diào)查顯示，因慢性酒精中毒所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害越來越多，患者可出現(xiàn)人格改變，表現(xiàn)出攻擊性言行，對(duì)自身和他人健康安全均造成嚴(yán)重威脅[1-2]。因此對(duì)于酒精所致精神障礙患者，需給予相關(guān)治療，以控制和減輕其攻擊性。丙戊酸鎂為廣譜抗癲癇藥物，在臨床上常用于治療癲癇及躁狂癥，其所含的鎂離子具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，可以緩解患者躁狂情緒[3]。筆者查閱眾多文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)外未見丙戊酸鎂在酒精所致精神障礙上的應(yīng)用研究，丙戊酸鎂是否可以有效控制酒精所致精神障礙患者的攻擊性行為還未可知。碳酸鋰為情緒穩(wěn)定劑，其主要是通過鋰離子發(fā)揮作用，不僅可以降低去甲腎上腺素濃度，同時(shí)還能夠促使5-羥色胺合成與釋放，繼而使患者情緒穩(wěn)定[4-5]?；谝陨纤?，筆者開展相關(guān)研究，以碳酸鋰為對(duì)照，探討丙戊酸鎂治療酒精所致精神障礙患者的效果及用藥安全性，為患者癥狀緩解及社會(huì)功能恢復(fù)提供參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月-2021年12月贛州市第三人民醫(yī)院精神科收治的200例酒精所致精神障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在使用酒精所致精神障礙；（2）有明確酒精依賴史；（3）修訂版外顯攻擊行為量表（MOAS）評(píng)分≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎嚴(yán)重功能不全；（2）有精神分裂癥；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）有吸毒史；（5）入組前2周進(jìn)行過相關(guān)治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為丙戊酸鎂組（n=100）和碳酸鋰組（n=100）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬均知情并簽署同意書。

1.2 方法 丙戊酸鎂組給予丙戊酸鎂治療，丙戊酸鎂片（生產(chǎn)廠家：湖南省湘中制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10890013，規(guī)格：0.2 g/片）治療，初始劑量為400 mg/d，1周后根據(jù)患者血藥濃度和臨床癥狀調(diào)整用藥劑量，最高不超過1 200 mg/d，患者每日的丙戊酸鎂均分早晚2次飯后服用，連續(xù)用藥8周。碳酸鋰組給予碳酸鋰治療，口服碳酸鋰片（生產(chǎn)廠家：湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H43020372，規(guī)格：0.25 g/片）治療，初始劑量為250 mg/d，1周后根據(jù)患者狀況增加劑量，最高不超過1 250 mg/d，分早晚2次飯后服用，避免刺激胃，連續(xù)用藥8周。治療過程對(duì)患者予以定期血鋰水平檢測(cè)，查看血鋰水平，以調(diào)整碳酸鋰用量。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）兩組患者治療前后均進(jìn)行陽性和陰性綜合征量表（PANSS）、社會(huì)功能缺陷篩查量表（SDSS）評(píng)估，PANSS總量表包含30個(gè)條目，采用7級(jí)評(píng)分法評(píng)估，總量表評(píng)分范圍為30～210分，評(píng)分越高表示精神癥狀越嚴(yán)重；SDSS總量表共10個(gè)條目，采用3級(jí)評(píng)分法評(píng)估，總分為0～20分，評(píng)分越高表示社會(huì)功能缺陷越嚴(yán)重。采用MOAS評(píng)價(jià)兩組患者治療前后各類危險(xiǎn)行為，包括言語攻擊、自身攻擊、對(duì)財(cái)產(chǎn)的攻擊及體力攻擊，各類危險(xiǎn)行為評(píng)估等級(jí)按照嚴(yán)重程度分為0～4級(jí)，總分為各類危險(xiǎn)行為加權(quán)分之和，總分越高表示患者總體攻擊性越強(qiáng)。（2）于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清營養(yǎng)因子水平，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）。（3）采用臨床總體印象量表（CGI）評(píng)價(jià)治療效果，該量表包括嚴(yán)重程度（SI）、療效指數(shù)（EI）和療效總評(píng)（GI），本次采用SI、GI對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，均以8級(jí)計(jì)分法計(jì)分，分?jǐn)?shù)從低至高分別表示患者病情逐漸加重、療效逐漸降低。（4）使用藥物不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定兩組患者治療副作用，包括嗜睡、惡心、嘔吐、木僵、一過性肝功能異常（患者肝臟受外界因素引起的暫時(shí)性肝細(xì)胞損害）、便秘、雙手細(xì)震顫等，內(nèi)容包括6個(gè)條目，評(píng)估采用0～4級(jí)評(píng)分法，各條目評(píng)分≥2分判為不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理所有研究數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組PANSS、SDSS、MOAS評(píng)分比較 治療前，兩組PANSS、SDSS、MOAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組PANSS、SDSS、MOAS評(píng)分均低于治療前，且丙戊酸鎂組均低于碳酸鋰組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PANSS、SDSS、MOAS評(píng)分比較[分，（）]

表2 兩組PANSS、SDSS、MOAS評(píng)分比較[分，（）]

表2 （續(xù)）

2.3 兩組血清營養(yǎng)因子水平比較 治療前，兩組BDNF、NGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組BDNF、NGF水平均高于治療前，且丙戊酸鎂組均高于碳酸鋰組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清營養(yǎng)因子水平比較[ng/mL，（）]

表3 兩組血清營養(yǎng)因子水平比較[ng/mL，（）]

2.4 兩組臨床療效比較 治療前，兩組SI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SI評(píng)分均低于治療前，且丙戊酸鎂組SI、GI均低于碳酸鋰組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[分，（）]

表4 兩組臨床療效比較[分，（）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組嗜睡、惡心、嘔吐、木僵、一過性肝功能異常、便秘、雙手細(xì)震顫發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

酒精可以使血腦屏障通透性增高，刺激精神活性，長期無節(jié)制飲酒的患者容易發(fā)生酒精所致精神障礙，如妄想、感情淡漠、幻覺等，出現(xiàn)攻擊性言行，甚至發(fā)生不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷[7-8]。目前臨床上治療酒精所致精神障礙以苯二氮類藥物替代治療、低劑量精神科藥物改善精神癥狀及抗焦慮藥物為主。

丙戊酸鹽可以提高中樞5-羥色胺，增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸活性，提升腦內(nèi)γ-氨基丁酸濃度[9]。且有研究表明，丙戊酸鹽可以通過激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（如Wnt途徑、ERK/MAPK途徑等）發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，延長神經(jīng)細(xì)胞壽命[10]。一項(xiàng)Meta分析顯示，丙戊酸鹽可作為心境穩(wěn)定劑用于癡呆精神行為癥狀治療[11]。丙戊酸鎂屬于丙戊酸鹽，在治療雙相情感障礙伴精神性癥狀等方面具有重要應(yīng)用價(jià)值[12]。碳酸鋰是常用情緒穩(wěn)定劑，其抗躁狂的作用機(jī)制為抑制神經(jīng)末梢Ca2+依賴性的去甲腎上腺素和多巴胺釋放，使得神經(jīng)細(xì)胞可以再攝取突觸間隙中的去甲腎上腺素，繼而增加其轉(zhuǎn)化與滅活，下調(diào)去甲腎上腺素水平，并且還對(duì)5-羥色胺的合成與釋放產(chǎn)生積極作用，而中樞5-羥色胺功能低下是導(dǎo)致個(gè)體出現(xiàn)攻擊性行為的生物學(xué)基礎(chǔ)，其水平與患者攻擊性行為關(guān)系密切[13-14]。本研究對(duì)比丙戊酸鎂與碳酸鋰在酒精所致精神障礙患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，兩組治療后PANSS、SDSS、MOAS評(píng)分及CGI量表中的SI評(píng)分均下降，且丙戊酸鎂組PANSS、SDSS、MOAS、SI、GI評(píng)分均低于碳酸鋰組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明丙戊酸鎂與碳酸鋰均能夠減輕酒精所致精神障礙患者的精神障礙癥狀及攻擊性，且丙戊酸鎂效果更顯著?？紤]這與丙戊酸鎂中的丙戊酸和鎂離子同時(shí)發(fā)揮作用，可以起到協(xié)同效果有關(guān)。研究顯示，人體鎂缺乏容易導(dǎo)致個(gè)體出現(xiàn)暴躁、沖動(dòng)、痙攣等，因此可通過補(bǔ)充鎂元素來減輕上述癥狀[15]。丙戊酸鎂中的鎂離子可以協(xié)同丙戊酸提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸傳遞功能，以增強(qiáng)γ-氨基丁酸耦合的氯離子通道，增加腦內(nèi)γ-氨基丁酸分泌，從而發(fā)揮抗焦慮作用[16]。

BDNF、NGF均為神經(jīng)營養(yǎng)因子，其對(duì)中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元生長、發(fā)育、成熟均具有重要作用。BDNF可以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性和細(xì)胞間修復(fù)能力，有效調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)基因表達(dá)，以減少神經(jīng)元死亡[17]。NGF可以營養(yǎng)神經(jīng)，抑制其效應(yīng)神經(jīng)元損傷，促進(jìn)神經(jīng)再生長[18]。酒精所致精神障礙患者因酒精對(duì)腦部造成損害，中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生不同程度的損傷，其神經(jīng)營養(yǎng)因子水平也會(huì)低于正常人[19]。治療后，兩組BDNF、NGF水平均升高，且丙戊酸鎂組BDNF、NGF水平均高于碳酸鋰組（P＜0.05），提示丙戊酸鎂更能夠改善酒精所致精神障礙患者BDNF、NGF水平，促進(jìn)其神經(jīng)功能恢復(fù)。盡管丙戊酸鎂、碳酸鋰可以改善患者臨床癥狀，但是其應(yīng)用過程中也可能引發(fā)消化道、神經(jīng)功能紊亂等不良反應(yīng)。本次對(duì)比兩組用藥不良反應(yīng)，顯示丙戊酸鎂組各不良反應(yīng)發(fā)生率與碳酸鋰組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且不良反應(yīng)程度均不嚴(yán)重，提示本研究中兩種藥物治療安全性尚可。

綜上所述，丙戊酸鎂可以有效改善酒精所致精神障礙患者神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，減輕其攻擊性，且與碳酸鋰相比，丙戊酸鎂臨床效果更顯著。本研究也存在不足之處，未對(duì)患者治療后的遠(yuǎn)期效果進(jìn)行隨訪研究，這還需在后續(xù)研究中進(jìn)行跟蹤觀察。