束龍武，龐利君，李云飛，付皖蘭，黃傳兵

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種慢性退行性疾病，主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、活動(dòng)不利，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)變形。本病病因尚不明確，主要與年齡、肥胖、炎癥等因素有關(guān)。其主要病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)軟骨的破壞、軟骨下骨硬化、肌肉痿軟無力等[1]。本病尚無根治方法，多以緩解患者癥狀、改善膝關(guān)節(jié)功能、減緩病情發(fā)展為目的。西醫(yī)臨床上多用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、軟骨保護(hù)劑等藥物治療，但實(shí)際療效并不理想。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，KOA可歸屬于中醫(yī)“骨痹”范疇，認(rèn)為“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”(《素問·長(zhǎng)刺節(jié)論》)、“膝為筋之府，……膝痛無有不因肝腎虛者”(《張氏醫(yī)通》)，治療多以補(bǔ)腎為主[2]，臨床上多數(shù)KOA患者中醫(yī)辨證為肝腎虧虛型，治療以補(bǔ)益肝腎為原則。本研究主要探討重骨顆粒聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療肝腎虧虛型KOA患者的臨床療效及對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①KOA診斷明確，具體參照《中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2021版)》[3]。②中醫(yī)辨證為肝腎虧虛證，具體參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》[1]。主癥：關(guān)節(jié)隱隱作痛；次癥：腰膝酸軟，遇勞更甚，神疲乏力，夜熱盜汗，頭暈耳鳴；舌象與脈象：舌質(zhì)紅，苔少，脈沉細(xì)無力。③近1個(gè)月內(nèi)未口服藥物，未接受物理療法等治療。④臨床資料完整。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)病變；②存在肝腎功能損傷或急慢性感染性疾??；③妊娠及哺乳期婦女；④對(duì)鹽酸氨基葡萄糖膠囊及重骨顆粒過敏者；⑤依從性差，不能堅(jiān)持治療者。

1.3 一般資料 選取2020年8月至2021年11月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診部及住院部治療的60例KOA患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組，每組30例。其中對(duì)照組男8例，女22例；年齡45～70歲，平均年齡(58.17±6.25)歲；病程2～13年，平均病程(5.77±2.85)年。治療組男7例，女23例；年齡46～70歲，平均年齡(59.83±6.37)歲；病程2～15年，平均病程(6.23±2.86)年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組口服鹽酸氨基葡萄糖片(江蘇正大清江制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào) H20060647，規(guī)格 0.75 g)，每次1片，每日2次。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服重骨顆粒(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，由杜仲、牛膝、骨碎補(bǔ)、海螵蛸、桑寄生、千年健、鹿銜草7味藥組成)，每袋10 g，每次1袋，每日2次，用溫開水沖服，餐后0.5 h服用。兩組各治療8周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：膝關(guān)節(jié)活動(dòng)基本正常，沒有疼痛感和僵硬感；有效：膝關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯改善，有輕微的疼痛感和僵硬感；無效：膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，有明顯的疼痛感和僵硬感，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。

2.2.2 視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)分 采用VAS評(píng)分對(duì)兩組患者治療前后疼痛情況進(jìn)行評(píng)估，VAS評(píng)分為0～10分，0分表示無疼痛，10分表示疼痛難以忍受。評(píng)分越高，說明疼痛越嚴(yán)重。

2.2.3 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(the Western Ontario and McMaster University osteoarthritis index，WOMAC)量表評(píng)分 采用WOMAC量表進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括關(guān)節(jié)疼痛(5項(xiàng))、關(guān)節(jié)僵硬(2項(xiàng))和日常生活受限(17項(xiàng))，按照無、輕度、中度、中重度、嚴(yán)重分別計(jì)0、1、2、3、4分，共96分[5]。

2.2.4 Lysholm評(píng)分 采用Lysholm評(píng)分對(duì)膝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評(píng)估，該評(píng)分由8個(gè)部分構(gòu)成，共100分，評(píng)分越高，說明膝關(guān)節(jié)功能越好[6]。

2.2.5 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，對(duì)治療前后的主癥、次癥進(jìn)行評(píng)分，包括關(guān)節(jié)隱痛、腰膝酸軟、體倦乏力3項(xiàng)。關(guān)節(jié)疼痛：無，計(jì)0分；隱隱疼痛，計(jì)3分；中度疼痛，計(jì)6分；劇烈疼痛，活動(dòng)受限，計(jì)9分。腰膝酸軟：無，計(jì)0分；偶爾腰膝酸軟，計(jì)3分；持續(xù)腰膝酸軟，勞則加重，計(jì)6分；腰膝酸軟不能行走，計(jì)9分。體倦乏力：無，計(jì)0分；活動(dòng)后乏力，計(jì)3分；輕微活動(dòng)后即感乏力，計(jì)6分；休息時(shí)亦感到乏力，計(jì)9分。

2.2.6 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后采集兩組患者空腹靜脈血，用魏氏法檢測(cè)血沉(erythrocyte sedimentation，ESR)，透色比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β)、Ⅰ型前膠原羧基末端肽(caboxy-terminal type Ⅰ procollagen propetide，PICP)、骨鈣素(bone Gla protein，BGP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β降解產(chǎn)物(β iscomer of C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX)水平。

2.2.7 安全性觀察 每2周監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)，并密切關(guān)注患者在治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如藥物過敏、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝腎功能異常。如出現(xiàn)異常，及時(shí)記錄并對(duì)癥處理。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

3.2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、Lysholm評(píng)分比較 治療后兩組患者VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分均較治療前明顯減少(P<0.05)，Lysholm評(píng)分較治療前明顯增加(P<0.05)，且治療組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分減少程度與Lysholm評(píng)分增加程度均大于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、Lysholm評(píng)分比較

3.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療后兩組患者關(guān)節(jié)隱痛、腰膝酸軟及體倦乏力評(píng)分均較治療前顯著減少(P<0.05)，且治療組關(guān)節(jié)隱痛、腰膝酸軟評(píng)分減少程度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)；體倦乏力評(píng)分降低程度大于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

3.4 兩組患者治療前后ESR、CRP、TNF-α、IL-1β水平比較 治療后兩組ESR、CRP、TNF-α、IL-1β水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組CRP、TNF-α、IL-1β水平降低程度均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后ESR、CRP、TNF-α、IL-1β水平比較

3.5 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療后兩組患者PICP、BGP水平均較治療前顯著升高，β-CTX水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組PICP、BGP水平升高程度、β-CTX水平降低程度均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

3.6 安全性比較 在治療期間，兩組患者均無明顯不適及肝腎功能損害等情況。

4 討論

KOA是一種慢性退行性疾病，多發(fā)生于中老年患者。調(diào)查[7]顯示，中國(guó)KOA的患病率為8.1%，且女性高于男性。目前，臨床上KOA的治療主要包括生活方式的改變、口服藥物和關(guān)節(jié)腔注射治療[8]。生活方式的改變包括減少負(fù)重、避免久站和上下樓梯?？诜幬镉蟹晴摅w類抗炎藥，如塞來昔布、美洛昔康，這類藥物具有抗炎鎮(zhèn)痛、緩解癥狀的作用，但研究表明非甾體類抗炎藥會(huì)引起胃腸道不適，故臨床應(yīng)用有限；鹽酸氨基葡萄糖、透明質(zhì)酸等藥物可改善患者疼痛等癥狀，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，但缺點(diǎn)是起效較慢[9]。玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射能減輕KOA患者關(guān)節(jié)疼痛，改善軟骨代謝及膝關(guān)節(jié)功能，但其整體治療效果仍有待提升[10]。

KOA在中醫(yī)學(xué)中屬“骨痹”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病位在骨，指出“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。KOA的病因主要為肝腎虧虛，KOA多發(fā)生于中老年人，如《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣……陰痿，氣大衰。”隨著年齡的增長(zhǎng)，人體精氣衰敗、肝腎虧虛，肝藏血主筋，腎藏精、主骨生髓，肝腎虧虛，筋骨關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)，則脛軟膝酸，又因風(fēng)寒濕邪侵襲或久行久立或負(fù)重勞損，導(dǎo)致人體氣滯血阻，經(jīng)脈不通，不通則痛，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、屈伸受限等表現(xiàn)。KOA為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為肝腎虧虛，標(biāo)實(shí)為外邪入侵。王明亮等[11]分析了不同時(shí)期的骨痹內(nèi)治方藥，發(fā)現(xiàn)治療骨痹均多用固腎補(bǔ)虛之法，用藥多甘溫。

重骨顆粒為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院特色院內(nèi)制劑，該方依據(jù)KOA的病因病機(jī)，以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨為治則所創(chuàng)制。其中杜仲、骨碎補(bǔ)共為君藥，且同歸肝、腎二經(jīng)，能起到補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨的作用。杜仲具有抗骨質(zhì)疏松及增強(qiáng)免疫力等作用[12]，其次還能上調(diào)細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體與骨保護(hù)素的比值，抑制骨吸收[13]。骨碎補(bǔ)能抗骨質(zhì)疏松、抗炎，其次還具有促進(jìn)軟骨再生、腎保護(hù)作用[14]。牛膝、桑寄生共為臣藥，共奏活血止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨之效。牛膝總皂苷能抑制IL-1β和TNF-α等炎癥因子表達(dá)，同時(shí)還具有抑制軟骨基質(zhì)降解，減輕關(guān)節(jié)滑膜炎癥等作用[15]。桑寄生具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，能減少白細(xì)胞介素分泌，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[16]。海螵蛸、千年健、鹿銜草為佐使藥，以增強(qiáng)君藥?kù)铒L(fēng)濕、壯筋骨的功效。海螵蛸具有促進(jìn)骨誘導(dǎo)的作用，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[17]。千年健具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗骨質(zhì)疏松作用[18]。鹿銜草具有抗炎、抗氧化及促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用[19]。方中諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨之功效。

PICP、BGP、β-CTX 3項(xiàng)指標(biāo)均可反映機(jī)體內(nèi)骨代謝狀況。PICP反映成骨細(xì)胞合成Ⅰ型膠原的能力，其水平越高代表體內(nèi)Ⅰ型膠原合成加快，骨形成活躍[20]，有學(xué)者[21]分析發(fā)現(xiàn)，PICP水平的降低與KOA發(fā)病有較大的相關(guān)性。BGP是反映骨形成的特異性指標(biāo)，參與體內(nèi)成骨細(xì)胞的分化并調(diào)節(jié)骨吸收，機(jī)體內(nèi)BGP升高表示骨形成速率加快。β-CTX是Ⅰ型膠原特殊的降解產(chǎn)物，反映破骨細(xì)胞降解Ⅰ型膠原的活性，是骨吸收的重要指標(biāo)，其在體內(nèi)升高表示骨吸收加快、骨質(zhì)流失增加[22]。研究證實(shí)，補(bǔ)腎能調(diào)節(jié)骨代謝[23]，重骨顆粒全方共奏補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨之效，符合中醫(yī)“肝主筋、腎主骨”理論[24]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者PICP、BGP及β-CTX水平較治療前均得到改善，且治療組中醫(yī)證候評(píng)分、骨代謝3項(xiàng)指標(biāo)改善程度更明顯，提示重骨顆粒具有強(qiáng)筋壯骨的作用，能很好地改善患者骨代謝過程。VAS評(píng)分能客觀地量化患者的疼痛感覺，WOMAC評(píng)分與Lysholm評(píng)分是針對(duì)膝關(guān)節(jié)功能的評(píng)分，能較好地評(píng)估關(guān)節(jié)癥狀及功能的改善程度。本研究中治療組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、Lysholm評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，提示重骨顆粒可能通過補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨等作用顯著提高鹽酸氨基葡萄糖治療KOA的療效，能夠使患者的疼痛程度及關(guān)節(jié)癥狀和功能得到顯著改善，并在一定程度上降低ESR、CRP、TNF-α和IL-1β炎癥因子水平，并未見不良反應(yīng)。

綜上所述，重骨顆粒聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療肝腎虧虛型KOA的臨床療效較好且安全性高，能夠明顯改善肝腎虧虛型KOA患者的中醫(yī)證候評(píng)分、膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀和關(guān)節(jié)功能，其作用機(jī)制可能與降低機(jī)體炎癥因子水平及改善骨代謝有關(guān)。