田小輝,胡鹿梅，易湘龍，張 宏

0 引言

干眼是由多種因素引起的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境紊亂，導致眼表炎性反應或神經(jīng)異常，造成眼部不適的疾病[1]，干眼可能會導致患者視覺功能和生活的障礙，嚴重影響患者日?；顒拥哪芰?。我國不同年齡干眼的發(fā)病率為21.5%～52.4%[2-3]，已經(jīng)成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。干眼的發(fā)病機制已經(jīng)從淚液缺乏或質(zhì)量受損的簡單概念發(fā)展到現(xiàn)在包括淚液高滲和眼表炎癥的概念[4-5]。打破干眼炎癥循環(huán)是目前治療干眼治療的重要方向。環(huán)孢素A(CsA)是一種免疫調(diào)節(jié)劑，已被證明可以阻斷T細胞的增殖和受體信號轉(zhuǎn)導，細胞介導的炎癥反應通過降低IL-6受體及HLA-DR的表達來控制炎癥[6]。由于上述特性，局部使用CsA被推薦用于治療干眼，于2003年在美國上市用于干眼的治療，我國用于干眼治療的0.05%CsA滴眼液于2020年上市。自國內(nèi)外上市以來，已經(jīng)進行了許多臨床試驗來評估0.05%CsA的安全性和有效性。然而，結(jié)果卻并不一致，本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價0.05%CsA治療干眼的有效性和安全性，為干眼在臨床的治療提供證據(jù)。

1 資料和方法

1.1資料檢索PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：“dry eye syndrome”“dry eye”“Keratoconjunctivitis”“xerophthalmia”“Sjogren syndrome”“evaporative dry eye disease”“cyclosporine A”“ciclosporin”“ciclosporin”。中文檢索詞：“干眼癥”“干眼”“干眼綜合征”“干眼病”“環(huán)孢素A”。納入各數(shù)據(jù)庫2016-01-01/2022-03-28 0.05%CsA用于干眼治療的隨機對照試驗。文獻納入標準:(1)研究類型：0.05%CsA用于治療干眼的隨機對照試驗。(2)研究對象：診斷明確的干眼患者。(3)干預措施：使用0.05%CsA治療干眼(不限制CsA制劑類型)。(4)對照組措施使用人工淚液、空白對照、口服藥物、安慰劑等。(5)結(jié)局評價指標至少包含以下指標之一：眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)、淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、淚膜破裂時間(break up time ,BUT)、角膜熒光素染色(corneal fluorescence staining, CFS)、不良反應。文獻排除標準：(1)非隨機對照試驗研究。(2)相關動物實驗、綜述、系統(tǒng)評價等研究。(3)結(jié)局評定不規(guī)范的研究。(4)無法從原始數(shù)據(jù)中得到結(jié)局評價指標的研究。(5)過去1a內(nèi)局部或全身使用CsA者或使用影響治療效果的其他局部或全身藥物的研究。

1.2方法

1.2.1文獻篩選及數(shù)據(jù)提取通過關鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫后按照納入及排除標準對文獻進行篩選，剔除重復研究，閱讀文章標題及摘要，最終閱讀全文篩選出符合本次研究的文獻。兩名研究評價者獨立對文獻進行篩選、數(shù)據(jù)提取及偏倚風險進行評價，對結(jié)果互相核對，如有分歧進行討論決定。文獻資料數(shù)據(jù)提取包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、平均年齡、樣本男女比例、干預措施、干預時間、結(jié)局指標等。

1.2.2文獻質(zhì)量評價采用Cochrane文獻評價手冊(The revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials)RoB2對文獻進行偏倚風險評價。RoB2偏倚分析包括5個評價領域：隨機化過程中的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結(jié)局數(shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測量的偏倚和選擇性報告結(jié)果的偏倚。

統(tǒng)計學分析:應用ReMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weight mean difference，WMD)合并和評估，對計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)合并和評估。采用95%置信區(qū)間(95%CI)，檢驗水準為P≤0.05評價合并結(jié)果的是否有統(tǒng)計學意義。對納入文獻采用I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若異質(zhì)性小(I2<50%，P>0.05)則采用固定效應模型進行合并分析; 如各研究間存在較大異質(zhì)性(I2≥50%，P≤0.05)采用隨機效應模型進行合并分析，分析異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚評估，納入研究采用Egger檢驗評估發(fā)表偏倚，P<0.05為具有統(tǒng)計學意義，既存在發(fā)表偏倚。對納入研究根據(jù)患者樣本量、干預措施、隨訪時間等分組進行亞組分析查找異質(zhì)性來源。本次研究采取逐篇排除法剔除文獻行敏感性分析，比較剔除文獻后合并效應量變化是否具有統(tǒng)計學差異改變，若變化無統(tǒng)計學意義，則敏感性低，結(jié)果可信度高；否則結(jié)果敏感性高，可信度低。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索與質(zhì)量評價

2.1.1文獻檢索結(jié)果通過檢索共獲得相關文獻390篇，其中英文文獻287篇，中文文獻103篇，發(fā)表時間為2016～2022年，剔除重復35篇，閱讀文章標題和摘要剔除247篇，全文閱讀剔除95篇，最終納入13篇文獻(圖1)，共1 164例2 057眼，其中CsA組 593例1 050眼；對照組571例1 007眼，納入研究[7-19]一般特征見表1。

表1 納入研究一般特征

圖1 文獻篩選流程圖。

2.1.2納入研究質(zhì)量評價所納入研究中均做到盲法，基線一致，無偏離既定干預措施，無選擇性報告風險，其中1篇研究隨機化過程未做到隨機原則[16]，僅3篇[9-10, 12]研究明確分配隱藏的方法，1篇[8]研究數(shù)據(jù)缺失，且均無證據(jù)證明缺失數(shù)據(jù)是否對結(jié)局有影響。研究偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評估 A:偏倚風險比例圖;B:偏倚風險總結(jié)圖。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結(jié)果共12篇[7-13,15-19]研究對SⅠt進行報告，異質(zhì)性檢驗I2=61%，P=0.003，見圖3，文獻間有較高異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，通過敏感性檢驗剔除一篇文獻(余素英等[19])后，I2=40%，P=0.08采用固定效應模型進行合并分析。去除異質(zhì)性來源研究后兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結(jié)果示，差異有統(tǒng)計學意義(MD=2.04,95%CI:1.75～2.33，P<0.00001)，見圖4，結(jié)果顯示CsA組 SⅠt結(jié)果優(yōu)于對照組。余素英等[19]的研究可能是異質(zhì)性來源。本次研究Egger檢驗結(jié)果示P=0.507，說明本次納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖3 兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結(jié)果。

圖4 去除異質(zhì)性來源研究后兩組患者治療后SⅠt的Meta分析結(jié)果。

2.2.2兩組患者治療后BUT的Meta分析結(jié)果共12篇[7-13,15-19]研究對BUT進行報告，進行異質(zhì)性檢驗I2=84%，P<0.00001研究間有明顯異質(zhì)性，需對文獻異質(zhì)性來源進行分析。故采用隨機效應模型進行合并分析。兩組患者治療后BUT的Meta分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義(MD=1.32,95%CI:0.87～1.76，P<0.00001)，見圖5，結(jié)果顯示CsA組對BUT的增加高于對照組。

圖5 兩組患者治療后BUT的Meta分析結(jié)果。

亞組分析：異質(zhì)性較大I2=84%，P<0.00001需分析異質(zhì)性來源，根據(jù)樣本量分為樣本量<50眼組及樣本量≥50眼組，其中樣本量≥50眼組研究8篇[7-10,13,15,18-19]異質(zhì)性檢驗I2=89%，P<0.00001，樣本量≥50眼組中不同治療方式治療后BUT的Meta分析結(jié)果(MD=1.15,95%CI:0.59～1.7，P<0.00001)，而樣本量<50眼組研究4篇[11，12，16-17]，異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.42，樣本量<50眼組中不同治療方式治療后BUT的Meta分析結(jié)果(MD=1.75,95%CI:1.32～2.17，P<0.00001)，見圖6，異質(zhì)性明顯減小，但差異仍有統(tǒng)計學意義，提示異質(zhì)性來源可能是樣本量引起。本次研究Egger檢驗結(jié)果示P=0.665，說明本次納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖6 根據(jù)樣本量進行亞組分析治療后BUT的Meta分析結(jié)果。

2.2.3兩組患者治療后CFS的Meta分析結(jié)果共13篇[7-19]研究對CFS進行報告，異質(zhì)性檢驗顯示I2=88%>50%，P<0.00001，提示異質(zhì)性較高，故采用隨機效應模型進行合并分析。兩組患者治療后CFS的Meta分析結(jié)果示，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.79,95%CI:-1.20～-0.39，P=0.0001)，見圖7，結(jié)果示CsA組CFS結(jié)果優(yōu)于對照組。

圖7 兩組患者治療后CFS的Meta分析結(jié)果。

亞組分析：根據(jù)CsA組的干預措施不同進行分組，CsA組分為單純用藥組和聯(lián)合用藥組，其中聯(lián)合用藥組研究7篇[8，10,12,15,17-19]異質(zhì)性檢驗I2=88%，P<0.00001，聯(lián)合用藥組中不同治療方式治療后CFS的Meta分析結(jié)果(MD=-1.12,95%CI:-1.87～-0.37,P<0.00001),而單純用藥組研究6篇[7，9，11,13-14,16]，異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.43,單純用藥組中不同治療方式治療后CFS的Meta分析結(jié)果為(MD=-0.42,95%CI:-0.58～-0.27，P<0.00001)，見

圖8，差異仍有統(tǒng)計學意義，異質(zhì)性來源可能由于CsA組的干預措施是否聯(lián)合其他藥物治療。本次研究Egger檢驗結(jié)果示P=0.991，說明本次納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖8 根據(jù)干預措施不同進行亞組分析治療后CFS的Meta分析結(jié)果。

2.2.4兩組患者治療后OSDI的Meta分析結(jié)果共有7篇[8-9，11-13,18-19]研究對OSDI進行報告。對所有研究進行異質(zhì)性檢驗I2=78%，P=0.0001，提示研究間有明顯異質(zhì)性需對異質(zhì)性進行分析，采用隨機效應模型進行合并分析，兩組患者治療后OSDI的Meta分析結(jié)果示，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-5.52，95%CI:-9.14～-1.91，P=0.003)，見圖9，結(jié)果顯示CsA組對患者OSDI的降低優(yōu)于對照組。

圖9 兩組患者治療后OSDI的Meta分析結(jié)果。

對7篇[8-9，11-13,18-19]研究進行敏感性檢驗，發(fā)現(xiàn)去除兩篇文獻(尹福梅等[18]，Park等[8])后，I2=18%，P=0.3，去除異質(zhì)性來源研究后兩組患者治療后OSDI的Meta分析結(jié)果(MD=-7.35，95%CI:-9.55～-5.15，P<0.00001)，見圖10,差異仍有統(tǒng)計學意義，提示結(jié)果穩(wěn)定可靠。尹福梅等[18]及Park等[8]的研究可能是造成異質(zhì)性的主要原因。本次研究Egger檢驗結(jié)果示P=0.464，說明本次納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖10 去除異質(zhì)性來源研究后兩組患者治療后OSDI的Meta分析結(jié)果。

2.2.5兩組患者治療后不良反應的Meta分析結(jié)果共5篇[8-10，14,19]研究對CsA眼部相關不良反應進行了報告，異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.81，采用固定效應模型進行合并分析。兩組患者治療后不良反應的Meta分析結(jié)果示，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.69,95%CI:1.06～2.72，P=0.03)，見圖11。結(jié)果顯示CsA組眼部相關的不良反應高于對照組。本次研究Egger檢驗結(jié)果示P=0.716，說明本次納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖11 兩組患者治療后不良反應的Meta分析結(jié)果。

3 討論

干眼的炎癥反應是干眼發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，新近發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)白介素-17(interleukin-17, IL-17)可通過誘導基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)的產(chǎn)生增加角膜通透性，使角膜上皮功能障礙形成干眼[20]。免疫調(diào)節(jié)劑 CsA可通過抑制淋巴細胞浸潤阻斷T細胞增殖達到控制炎癥效果，同時可促進杯狀細胞增加[21]，CsA可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β2，TGF-β2)和黏蛋白的分泌合成，防止角膜損傷，改善淚膜穩(wěn)定性，控制干眼患者眼表炎癥的進一步進展。

CsA通過控制干眼患者眼部炎癥，打破炎癥循環(huán)，眼表微環(huán)境得到改善，使眼表對感覺刺激更為敏感，進而導致淚液反射性分泌增加，本次分析表明，CsA組SⅠt結(jié)果優(yōu)于對照組。瞼板腺通過分泌脂質(zhì)減緩淚膜水液層的蒸發(fā)，降低淚膜的表面張力來穩(wěn)定淚膜。CsA可減輕干眼患者瞼板腺的炎癥，緩解瞼板腺口的阻塞，減少細菌在瞼緣的增殖，促進瞼板腺功能的恢復，改善淚膜的脂質(zhì)的質(zhì)量，促進淚膜更趨于穩(wěn)定。本次分析中CsA組BUT相比于對照組更長。CsA可以促進干眼患者中杯狀細胞的分泌，而杯狀細胞分泌的黏蛋白通過清除眼表異物保護角膜防止角膜損傷，在本次Meta結(jié)果中CsA組CFS評分顯著改善。OSDI是一項針對干眼發(fā)生發(fā)展危險因素及干眼患者臨床特征設計的量表，在本次Meta分析中，CsA組相比對照組對干眼癥狀改善較為明顯。但OSDI是一項主觀的癥狀評分，干眼的嚴重程度并不能與OSDI完美匹配，輕中度干眼患者可能OSDI評分更高，重度干眼評分反而更低，這可能是輕度干眼對眼部的不適更加敏感，而重度干眼時角膜對感覺刺激敏感性降低，對評分產(chǎn)生影響，因此可能存在一些偏差，但是OSDI的評分對評估CsA對干眼的治療效果依然很重要，本次Meta分析結(jié)果顯示CsA組相比于對照組藥物治療后干眼癥狀改善較明顯。

在本次研究中結(jié)果提示CsA組出現(xiàn)的不良反應樣本數(shù)多于對照組，出現(xiàn)不良反應均為眼部相關不良反應，全身出現(xiàn)的與CsA相關不良反應在我們納入的研究中未見報道，最常見的不良反應是眼部燒灼感、刺激感及異物感，這些癥狀會隨著停藥后而逐漸消失。本次納入的一項研究中發(fā)現(xiàn)，使用由半氟烷烴制成的非水新型CsA制劑Eyesol不良反應發(fā)生率為35.3%，而使用水及表面活性劑制成的傳統(tǒng)CsA制劑不良反應發(fā)生率為39.6%[14]，在一項關于不同劑型CsA治療干眼的隨機對照試驗中，相同濃度的CsA基于不同載體(納米乳劑對比普通乳劑)，納米乳劑相比于普通乳劑減少了患者不適癥狀[22]。另外有相關研究也表明使用CsA出現(xiàn)的不良反應可能與CsA的制劑有關[23]，考慮患者出現(xiàn)的眼部不良反應可能與CsA的劑型相關。

本次研究的局限性：(1)本次納入的研究中干預措施、樣本量及統(tǒng)計學方法的差異，導致異質(zhì)性較高，對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。(2)納入研究的干眼病因無法做到統(tǒng)一，CsA對不同病因引起的干眼效果可能不同，對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。(3)本次分析雖納入了不同藥物與CsA的對比試驗，但研究較少，無法進行亞組分析，將來可根據(jù)對照組藥物不同進行亞組分析，比較不同藥物與CsA的療效與不良反應。

綜上所述，0.05%CsA可通過控制干眼患者眼表炎癥改善淚膜穩(wěn)定性、眼表微環(huán)境，更好地促進角膜上皮恢復，改善淚液分泌情況，延長BUT，最終緩解患者眼部干澀、異物感等不適主觀癥狀降低OSDI評分。CsA可導致部分患者出現(xiàn)燒灼感、異物感，但停藥后癥狀即可好轉(zhuǎn)。對干眼臨床用藥具有一定指導意義。