陳子，吳迪，李琴，程清，葛林陽,5，徐雙蘭，殷稚飛

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可防可治的慢性疾病，以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征[1]。吸煙是COPD的最主要危險(xiǎn)因素，可使氣道上皮的纖毛破壞、黏液分泌增多、氣道阻力增加[2]。戒煙可緩解患者呼吸困難癥狀及疲勞感、改善肺功能、提高生活質(zhì)量等[3]。煙草依賴是一種慢性成癮性腦病，尼古丁可損傷包括前額葉皮質(zhì)區(qū)、杏仁核和海馬等腦區(qū)的多巴胺“獎(jiǎng)賞系統(tǒng)”，使大腦皮質(zhì)興奮性降低、行為執(zhí)行能力下降和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)紊亂，導(dǎo)致很多COPD患者(即使是重度)仍存在吸煙行為[4]。臨床治療可采用心理干預(yù)聯(lián)合藥物治療，但戒煙成功率不到10%；同時(shí)，藥物治療可能產(chǎn)生過敏、眩暈、頭痛、胃腸道不適等副作用[5]。故需要為伴煙草依賴的COPD患者尋求更科學(xué)有效的治療策略。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種非侵入性腦調(diào)控技術(shù)，作用于左前額葉背外側(cè)皮層區(qū)(the dorsolateral part of the prefrontal cortex, DLPFC)的高頻rTMS可誘導(dǎo)釋放多巴胺，此“類成癮物質(zhì)”可降低吸煙渴求[6]。另外，在吸煙線索誘發(fā)下吸煙渴求加強(qiáng)，此時(shí)給予“類成癮物質(zhì)”干擾“獎(jiǎng)賞系統(tǒng)”，使線索信號(hào)和大腦反饋“不匹配”，可達(dá)到戒斷效果[7]。此前，我們已證實(shí)吸煙線索誘發(fā)下使用高頻rTMS可改善香煙依賴、睡眠障礙等癥狀[8]；且吸煙線索與尼古丁依賴有相關(guān)性[9]。在此基礎(chǔ)上，本研究旨在探討高頻rTMS對(duì)伴煙草依賴的穩(wěn)定期中重度COPD患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月～2021年12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診、康復(fù)醫(yī)學(xué)中心門診和江蘇省人民醫(yī)院分院南京棲霞區(qū)醫(yī)院康復(fù)科門診就診的右利手伴煙草依賴的穩(wěn)定期中重度COPD患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合穩(wěn)定期中重度COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，近4周無呼吸道感染及急性發(fā)作；年齡40～75歲，男性；尼古丁依賴測試(fagerstrom test for nicotine dependence, FTND)得分≥5分[10]；近期未接受過煙草戒斷治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展性腦卒中、惡性進(jìn)行性高血壓患者；精神認(rèn)知障礙不能配合治療者；有嚴(yán)重頸椎管狹窄者；有癲癇病史、一級(jí)親屬中有特發(fā)性癲癇病史及使用致癇藥物者；心、肺、腎等重要臟器功能減退或衰竭者；安裝有起搏器、顱內(nèi)植入金屬或有顱骨缺損者；腫瘤晚期或重癥疾病終末期患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)rTMS不良反應(yīng)不能自行緩解者；治療期間需接受特殊治療，包括大劑量抗菌抗病毒藥物治療、外科手術(shù)等的患者。本研究經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(批號(hào)2019-SR-063)。所有受試者同意并簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各30例，其中觀察組脫落4例，最終完成治療26例，對(duì)照組脫落3例，最終完成治療27例。納入患者均為男性，一般資料包括年齡、COPD分級(jí)、呼吸困難指數(shù)(modified British medical esearch council, mMRC)分級(jí)、煙齡、吸煙指數(shù)、呼吸頻率、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、靜脈氧分壓(peripheral capillary oxygen saturation, SpO2)和靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold, RMT)等指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有較好的可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均給予常規(guī)藥物治療、生活方式干預(yù)及戒煙宣教，包括建議患者保持正常的日?；顒?dòng)、避免過度臥床休息和制動(dòng)、參加適度的體力活動(dòng)(如家務(wù)勞動(dòng))、堅(jiān)持健康飲食、每天保證充足睡眠。2組患者在接受rTMS(真刺激/假刺激)的同時(shí)進(jìn)行吸煙線索誘發(fā)：選取吸煙相關(guān)圖片錄入電腦，如正在點(diǎn)燃的香煙、煙灰缸、熄滅的煙頭、煙盒、抽煙的人等，各50張圖片隨機(jī)視頻循環(huán)播放，讓患者連續(xù)觀看10min[8]。所有患者均在右利手拇短展肌測量靜息運(yùn)動(dòng)閾值(rest motor threshold，RMT)[11]。觀察組患者給予rTMS治療，取左側(cè)DLPFC區(qū)為刺激靶點(diǎn)，刺激頻率為10Hz，強(qiáng)度為90% RMT，刺激時(shí)間5s、間歇時(shí)間10s，共10min，2000次脈沖；同時(shí)給予對(duì)照組高頻rTMS假刺激，在患者頭顱頂點(diǎn)(腦電圖CZ點(diǎn))將刺激線圈旋轉(zhuǎn)90°，避免磁場作用到額葉皮質(zhì)，其他刺激參數(shù)同觀察組。2組患者先每天治療1次、每周5次、持續(xù)2周；然后每周治療1次、持續(xù)3周[12]。磁刺激器采用YRD CCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀，頻率為0～100Hz，最大磁場強(qiáng)度為3T，刺激線圈采用YRD系列惰性液態(tài)冷卻8字型線圈?；颊咧委熅扇☆A(yù)約制，保證每次治療時(shí)間點(diǎn)盡量一致(前后不超過30min)，并囑其在每次治療前至少2h不吸煙。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均在治療前、治療5周后，進(jìn)行香煙渴求度視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、6min步行試驗(yàn)(6-min walking test, 6MWT)、生命質(zhì)量評(píng)價(jià)量表((the MOS item short from health survey, SF-36)評(píng)估及尿液可替寧(urine cotinine, UC)濃度測定。①VAS評(píng)分：患者根據(jù)主觀吸煙渴求度選擇分值，0分表示一點(diǎn)也不想吸煙，20分表示不太想吸煙，50分表示有點(diǎn)想吸煙，80分表示很想吸煙，100分表示非常想吸煙。分值用0～100分表示，分值越高表示吸煙渴求度越高[13]。②UC濃度測定：UC是尼古丁活性代謝產(chǎn)物，其濃度與攝入香煙量正相關(guān)，可作為衡量戒煙效果的客觀指標(biāo)。收集患者清晨清潔中段尿20～25 ml于無菌封閉試管，2500 r/min，離心20 min，取上清液行酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)，按試劑盒使用說明書進(jìn)行[14]。③PSQI評(píng)分：由19個(gè)自評(píng)條目和5個(gè)他評(píng)條目組成，包括主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物和日間功能障礙等7個(gè)維度。每項(xiàng)為0～3分，總分為0～21分。得分越高表明睡眠質(zhì)量越差，PSQI總分>7分表示存在睡眠障礙[15]。④6WMT：測量徒步6min可達(dá)到的距離(6-min walking distance, 6MWD)，數(shù)值越大代表運(yùn)動(dòng)耐力越好[16]。⑤SF-36評(píng)分(中文版)：量表共有8個(gè)維度評(píng)價(jià)生命質(zhì)量，分屬于生理健康和心理健康兩大類，即：生理功能(physical functioning, PF)、生理職能(role physical, RP)、軀體疼痛(bodily pain, BP)、一般健康(general health, GH)、精力(vitality, VT)、社會(huì)功能(social functioning, SF)、情感職能(role emotional, RE)、精神健康(mental health, MH)。其中文版適用于中國人群生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)，已被證實(shí)具有較好的信效度[17]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的香煙渴求度比較 治療前，2組患者的香煙渴求度VAS評(píng)分無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療5周后，觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，且較治療前顯著下降(均P<0.001)。對(duì)照組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者治療前后VAS評(píng)分比較 分，

2.2 2組患者的尿液可替寧濃度比較 治療前，2組患者的UC無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組治療前后無明顯改善。治療后，觀察組較治療前及對(duì)照組顯著下降(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后UC濃度比較

2.3 2組患者的睡眠質(zhì)量比較 治療前，2組患者的PSQI評(píng)分無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組治療前后無明顯改善。治療后，觀察組較治療前及對(duì)照組顯著下降(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者治療前后PSQI評(píng)分比較 分，

2.4 2組患者的運(yùn)動(dòng)耐力比較 治療前，2組患者6MWD無顯著性差異。對(duì)照組治療前后無明顯改善。治療后，觀察組較治療前明顯提高(P<0.01)。見表5。

表5 2組患者治療前后6MWD干預(yù)前后比較

2.5 2組患者的生活質(zhì)量比較 治療前，2組患者SF-36各項(xiàng)評(píng)分均無顯著性差異。對(duì)照組治療前后無明顯改善。觀察組在治療后RE、VT、MH和GH等項(xiàng)評(píng)分均較治療前及對(duì)照組明顯提高(P<0.01)。見表6。

表6 2組患者治療前后SF-36各項(xiàng)評(píng)分比較 分，

3 討論

吸煙是引起COPD的“元兇”，也是導(dǎo)致COPD急性加重和肺惡性腫瘤的重要因素[18]。香煙依賴是一種慢性復(fù)發(fā)性腦病，會(huì)引起腦區(qū)解剖功能的改變，使患者煙癮難戒；甚或引發(fā)全身炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)和低氧血癥等，導(dǎo)致腦神經(jīng)功能受損，行為執(zhí)行力下降，進(jìn)一步干擾戒煙效果[19]。其機(jī)制包括：①香煙煙霧中的尼古丁通過環(huán)氧化酶途徑破壞血腦屏障，定向引起中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺系統(tǒng)破壞，導(dǎo)致海馬、前額葉皮層和杏仁核等腦區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接紊亂[20]；②香煙煙霧可加重COPD患者的肺通氣障礙和低氧血癥，而大腦對(duì)缺氧的高敏感性進(jìn)一步引起腦灌注降低、細(xì)胞代謝減慢及神經(jīng)元凋亡、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平下降[21]；③香煙煙霧可誘導(dǎo)全身慢性炎癥反應(yīng)，包括IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平的增加，加速腦神經(jīng)退行性改變[22]。因此，該類患者常在藥物、康復(fù)治療方面的依從性及戒煙、自我管理方面的能力均存在嚴(yán)重缺失[23]。

戒煙是防治有香煙依賴的COPD最有效且最經(jīng)濟(jì)的手段。但有部分患者戒煙失敗，造成肺功能進(jìn)一步惡化，甚至引發(fā)認(rèn)知情感功能下降，門診就診率和住院率明顯增加[24]。本研究結(jié)果顯示，吸煙線索誘發(fā)下予以高頻rTMS治療可明顯降低伴煙草依賴的穩(wěn)定期中重度COPD患者的吸煙渴求度VAS評(píng)分，降低UC濃度濃度，可能緣于高頻rTMS與線索誘發(fā)結(jié)合可擾亂成癮記憶相關(guān)的大腦回路，包括左DLPFC區(qū)、內(nèi)側(cè)眶額葉皮層和伏隔核等，從而使左DLPFC區(qū)的皮層興奮性增高，左DLPFC和尾狀核連接被激活[25]。這種特定腦區(qū)皮層興奮性的改變破壞了線索誘發(fā)的香煙渴求記憶的重新整合，影響成癮記憶喚醒—再鞏固[26]，從而提高了香煙戒斷效果、減少了煙草攝入量。該效應(yīng)符合大腦神經(jīng)元突觸可塑性的神經(jīng)生理機(jī)制。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組SF-36量表的情感、精力、精神健康和一般健康評(píng)分等指標(biāo)均較治療前明顯改善，6MWD較治療前明顯增加，提示左DLPFC區(qū)的高頻rTMS治療有助于緩解患者的心理壓力并改善運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。一方面，高頻rTMS對(duì)額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)及基底核局部血流有調(diào)節(jié)作用，可以預(yù)防或改善焦慮、抑郁情緒，引導(dǎo)患者產(chǎn)生正性情感并遏制成癮的戒斷反應(yīng)[27]；另一方面，減少吸煙量可降低香煙煙霧的氣道損害，降低氧化應(yīng)激水平，延緩氣道炎癥和肺氣腫的發(fā)生發(fā)展[28]；同時(shí)，近期研究提出，戒煙2周可提高肌肉抗疲勞性、降低全身炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管生成、改善組織缺氧[29]。

既往研究表明，藥物成癮患者在戒斷過程中，可產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量[30]。而睡眠障礙導(dǎo)致患者警覺性和持續(xù)注意力的損害，以及執(zhí)行功能和決策能力下降[31]。因此，睡眠作為在代謝調(diào)節(jié)、情緒調(diào)節(jié)、表現(xiàn)、記憶鞏固、大腦學(xué)習(xí)過程中起核心作用的生物功能，是衡量戒煙反應(yīng)的重要指標(biāo)[32]。有研究報(bào)道，戒煙者睡眠障礙的比例高達(dá)42%[33]。本研究中，觀察組在戒煙治療后PSQI評(píng)分明顯改善。這說明高頻rTMS治療不僅不會(huì)破壞患者的睡眠質(zhì)量，還有正性調(diào)節(jié)作用。睡眠障礙與區(qū)域腦血流、葡萄糖代謝和功能性腦網(wǎng)絡(luò)的異常變化有關(guān)，神經(jīng)激活減少主要發(fā)生在額葉[34]。針對(duì)左側(cè)DLPFC靶點(diǎn)給予高頻rTMS以可能通過激活神經(jīng)活動(dòng)、促進(jìn)5-羥色胺和γ-氨基丁酸的釋放而改善睡眠質(zhì)量[35]。

本研究中，觀察組SF-36量表的生理機(jī)能、社會(huì)功能和軀體疼痛等指標(biāo)的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于COPD患者因長期缺乏身體活動(dòng)、全身炎癥和氧化應(yīng)激、皮質(zhì)醇使用、營養(yǎng)不良和衰老等因素，導(dǎo)致肌肉骨骼出現(xiàn)退行性改變，甚至產(chǎn)生肌少癥和骨質(zhì)疏松癥，誘發(fā)肌骨疼痛和社會(huì)參與功能下降，而本研究的觀察周期有限。未來的臨床研究可能需要更系統(tǒng)、長期的干預(yù)措施。

綜上所述，本研究證實(shí)了高頻rTMS對(duì)吸煙線索誘發(fā)下的伴煙草依賴的穩(wěn)定期中重度COPD患者的香煙渴求度、香煙攝入量、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量均有明顯改善。我們還將進(jìn)行長期隨訪，關(guān)注患者復(fù)吸率，并融入更多科學(xué)的評(píng)估指標(biāo)。