李娟，薛俊強(qiáng)，騰兆偉，趙銀嬌，李鐵山

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是一種退行性關(guān)節(jié)疾病，主要累及人體承重關(guān)節(jié)及周圍組織[1-2]，膝關(guān)節(jié)是OA最常見的發(fā)病部位。膝骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是由多因素導(dǎo)致的退行性疾病，以軟骨退變、關(guān)節(jié)間隙變窄、骨質(zhì)增生等為典型病理特征，疼痛是其最主要的臨床癥狀，也是患者就診的主要原因。KOA的傳統(tǒng)藥物治療常引發(fā)消化道癥狀、心血管事件等不良反應(yīng)，而且療效會隨著時(shí)間推移而降低[3-4]。近年來，增生療法被應(yīng)用于治療KOA疼痛[5]。它通過向韌帶或肌腱與骨之間的結(jié)締組織或關(guān)節(jié)間隙內(nèi)注射少量的刺激性溶液，促進(jìn)軟骨、韌帶等組織的修復(fù)來減輕疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，因增生療法能夠觸發(fā)組織愈合，促進(jìn)退行性組織中新生膠原沉積和重塑[6]，在緩解KOA疼痛方面比運(yùn)動療法和關(guān)節(jié)內(nèi)注射利多卡因具有更好的效果[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，KOA疼痛的嚴(yán)重程度與放射學(xué)所顯示的結(jié)構(gòu)損傷改變不一致[8]，認(rèn)為KOA疼痛不僅是外周組織結(jié)構(gòu)病理改變的結(jié)果，還涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)敏化以及下行疼痛抑制減弱等[9-10]。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)由于其神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，在治療慢性疼痛方面受到廣泛關(guān)注[11-12]。tDCS是以無創(chuàng)、無痛的方式向頭部施加微弱的直流電，在一定程度上調(diào)節(jié)皮層和皮層下區(qū)域的疼痛處理通路來緩解疼痛[13-15]。本研究將增生療法與tDCS聯(lián)合治療KOA疼痛，旨在探討其聯(lián)合療效及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月～2022年4月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診的KOA患者42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，滿足下列診斷標(biāo)準(zhǔn)的A，同時(shí)滿足 B、C、D、 E中的任意2條,即可診斷為KOA：A：近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；B：X線片(站立或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下硬化或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；C：年齡≥48歲；D：晨僵≤30min；E：活動時(shí)有骨摩擦音；自愿接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射和tDCS治療；若患者雙側(cè)膝關(guān)節(jié)均診斷為KOA，則根據(jù)患者雙膝關(guān)節(jié)的疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)選取疼痛癥狀較重一側(cè)膝關(guān)節(jié)納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：病變膝關(guān)節(jié)合并有局部皮膚感染、關(guān)節(jié)腫瘤或結(jié)核者；既往膝關(guān)節(jié)手術(shù)史或近3個(gè)月內(nèi)接受過膝關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍注射治療者；嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病患者(如控制不佳的高血壓、糖尿病等)、凝血功能障礙患者；腦外科手術(shù)、腦瘤、癲癇、中風(fēng)或顱內(nèi)金屬植入史者；合并認(rèn)知障礙及精神障礙，不能配合治療及隨訪者。本研究通過了青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)(批件號：QYFYWZLL26765)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各21例，觀察組1名患者在實(shí)驗(yàn)過程中因高血壓未規(guī)律服用降壓藥物，收縮壓持續(xù)高于200mmHG退出研究；對照組1名患者因突發(fā)消化道疾病中途退出。最終2組各20人完成了全程的治療以及后續(xù)的隨訪評估。2組患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)(body mass index，BMI)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 ①2組患者均接受增生療法：患者取仰臥位，膝關(guān)節(jié)屈曲10～15°，在彩色超聲系統(tǒng)引導(dǎo)下通過平面內(nèi)途徑將針定位到患膝髕上囊，向髕上囊中注射8ml20%的高滲葡萄糖[17]，該注射過程要求在無菌條件下進(jìn)行，每周1次，共注射3次。囑患者在注射后48h內(nèi)避免服用非甾體抗炎藥。②觀察組給予tDCS治療：使用一對直徑4cm、厚約0.3cm的圓形海綿電極，陽極電極置于患者患膝對側(cè)的大腦初級運(yùn)動皮層M1區(qū)，陰極電極置于患膝同側(cè)的眶上區(qū)SO區(qū)，以2mA的恒定電流強(qiáng)度刺激，每天1次，每次20min，持續(xù)2周。該刺激參數(shù)和持續(xù)時(shí)間的選擇是基于循證指南和此前的研究選擇的[18-20]。③對照組給予假tDCS治療，即電極被放置在相同的位置，但每次僅在治療開始和結(jié)束時(shí)各提供15s的2mA電流刺激以模擬真刺激的體感知覺，其余時(shí)間無電流刺激，每天1次，每次20min，持續(xù)2周。為了保持實(shí)驗(yàn)的一致性，所有tDCS治療均由同一位具備資質(zhì)、經(jīng)過培訓(xùn)的操作者實(shí)施。其中操作者知曉每個(gè)人的刺激條件，而兩組患者對其所接受的刺激條件均不知情。2組患者在研究期間均不接受其他康復(fù)治療手段，如物理因子及運(yùn)動療法等。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) ①疼痛視覺模擬評分(Visual analogue scale, VAS)[21]：評估患者的疼痛程度，范圍從0分(沒有疼痛)～10分(可以想象到的最嚴(yán)重的疼痛)進(jìn)行評定。②西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster University osteoarthritis index, WOMAC)[22]：評估患者身體機(jī)能，包括三個(gè)維度:疼痛5項(xiàng)、僵硬2項(xiàng)和身體機(jī)能17項(xiàng)。每項(xiàng)內(nèi)容使用VAS評分，評分范圍0～10分，總分合計(jì)0～240分，得分越高，表明患者臨床癥狀越重、身體機(jī)能越差。③壓痛閾(pressure pain threshold, PPT)：對患者的疼痛感進(jìn)行定量評估，用手持?jǐn)?shù)字壓力測痛儀對膝關(guān)節(jié)施加鈍性機(jī)械壓力，患者在感覺由深壓覺轉(zhuǎn)變?yōu)檩p微疼痛的時(shí)刻及時(shí)告知操作者，以此測量此時(shí)患側(cè)膝關(guān)節(jié)髕骨中心和患側(cè)的遠(yuǎn)端橈尺關(guān)節(jié)的壓力值。條件性疼痛調(diào)節(jié)(conditioned pain modulation，CPM)：其機(jī)理是一種疼痛刺激可以被身體另一部位的疼痛刺激所抑制，是機(jī)體下行性疼痛抑制通路的一種表現(xiàn)形式[23]，常被用來評估機(jī)體的下行疼痛抑制通路的功能。CPM通過檢測身體一個(gè)區(qū)域施加測試刺激(test stimulus,TS)后因身體另一區(qū)域受到條件性刺激(conditioning stimulus,CS)所引起的疼痛變化。具體步驟為：分別測定患者患側(cè)膝關(guān)節(jié)髕骨中心和患側(cè)遠(yuǎn)端橈尺關(guān)節(jié)的壓痛閾，測量3次，取平均值記為PPT1，將血壓袖帶施加于患膝對側(cè)的上臂，并將袖帶充氣至恒定的壓力(約250 mmHg)后靜止，直到患者報(bào)告上臂出現(xiàn)約4/10分的疼痛強(qiáng)度，然后再次分別測定上述兩位點(diǎn)的壓痛閾，同樣測量3次，取平均值記為PPT2，計(jì)算出兩位點(diǎn)的CPM=PPT2-PPT1。按照歐洲聯(lián)盟疼痛協(xié)會的建議，CPM計(jì)算為正值表示下行性疼痛抑制被激活；CPM為負(fù)值表示下行性疼痛抑制減弱[24]。PPT和CPM都是反映中樞性疼痛的可靠指標(biāo)，簡單易行。以上測評均在治療開始前、第1次增生治療后2、4、6周即第14、28及42天進(jìn)行。

2 結(jié)果

治療前，2組患者的VAS、WOMAC、PPT及CPM比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在治療的第14、28、42天，觀察組患者的VAS評分較同時(shí)間點(diǎn)對照組降低(P<0.05)，CPM較同時(shí)間點(diǎn)對照組升高(P<0.05)；2組患者的VAS、WOMAC均較治療前降低(均P<0.05)，PPT均較治療前升高(P<0.05)，觀察組患者的 CPM較治療前升高(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較

3 討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，與利多卡因及透明質(zhì)酸等傳統(tǒng)關(guān)節(jié)注射治療對比，增生療法具有更好的鎮(zhèn)痛療效[25-26]。Hung[7]的Meta分析也提示高滲葡萄糖注射治療可減輕手指關(guān)節(jié)和膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，并且發(fā)現(xiàn)高滲葡萄糖治療比運(yùn)動療法、局部麻藥注射有更好的治療效果。高滲葡萄糖因安全、有效且廉價(jià)，成為增生療法最常用的藥物。本研究采取超聲引導(dǎo)下的注射治療，利用超聲可視化的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位注射，從而避免盲法注射引起的穿刺相關(guān)并發(fā)癥[27]。在注射及隨訪過程中，我們的所有患者均未發(fā)生因注射引起的不良反應(yīng)。因?yàn)樵錾煼ň哂写龠M(jìn)組織修復(fù)和生長的作用，也被稱之為再生療法。研究認(rèn)為，高滲葡萄糖會在脆弱的韌帶或肌腱區(qū)域引發(fā)炎癥和細(xì)胞滲透壓變化，并在該區(qū)域誘導(dǎo)釋放細(xì)胞因子和生長因子從而誘導(dǎo)新的愈合級聯(lián)反應(yīng)，激活成纖維細(xì)胞，生成膠原前體，加強(qiáng)結(jié)締組織[28-29]。Topol等[30]對KOA患者進(jìn)行了關(guān)節(jié)內(nèi)高滲葡萄糖的注射治療，通過對其軟骨活檢樣本進(jìn)行組織免疫學(xué)染色發(fā)現(xiàn)了新生軟骨成分，進(jìn)一步證實(shí)高滲葡萄糖具有軟骨再生效應(yīng)。

在本研究中，在治療的第14、28、42天，2組患者的VAS、WOMAC均較治療前降低，觀察組患者的VAS評分較同時(shí)間點(diǎn)對照組降低，顯示增生療法聯(lián)合tDCS治療可有效降低KOA患者疼痛，減輕癥狀，提升身體機(jī)能。同時(shí)，2組患者的PPT均較治療前升高，觀察組的CPM較同時(shí)間點(diǎn)對照組升高，提示外周和中樞的敏化。CPM是定量感覺測評的一種工具，它通過“以痛抑痛”的原理測量下行疼痛抑制通路的功能，反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛信號處理的變化。與其他慢性疼痛綜合征相似，外周組織結(jié)構(gòu)的損傷不再是KOA疼痛的唯一驅(qū)動因素，外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理學(xué)改變都與KOA疼痛相關(guān)[9，31]。在外周水平，外周傷害感受器對肌肉骨骼受到的傷害性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，低強(qiáng)度的閾下刺激即可產(chǎn)生疼痛信號并傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這一過程稱為外周敏化；膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化帶來的持續(xù)性傷害性輸入可以增加中樞疼痛通路中突觸的興奮性，并導(dǎo)致中樞敏化，增強(qiáng)了脊髓疼痛信號的放大，減弱了機(jī)體下行性疼痛抑制能力[32-33]。本研究顯示增生療法聯(lián)合tDCS療法能調(diào)控下行疼痛抑制通路，調(diào)節(jié)異常的中樞和外周敏化。

tDCS作為一種無創(chuàng)的腦功能調(diào)節(jié)技術(shù)，在治療慢性疼痛中展示出極具潛力的價(jià)值[34]。tDCS能夠激活下行疼痛抑制通路[35-36]。Pagano[37]在對幼年大鼠的運(yùn)動皮質(zhì)進(jìn)行電刺激治療發(fā)現(xiàn)，刺激小鼠的運(yùn)動皮質(zhì)可以降低γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid, GABA)能中間神經(jīng)元對中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)投射神經(jīng)元的抑制作用，從而激活延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核下行疼痛抑制系統(tǒng)，抑制脊髓傷害性感受的傳入。我們的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了tDCS是通過激活人體的下行性疼痛抑制通路，提高自身的疼痛抑制能力達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用。值得一提的是，本研究所有受試者均未出現(xiàn)認(rèn)知功能損害或誘發(fā)癲癇等不良反應(yīng)，少部分患者在刺激過程中，頭皮會伴有輕微刺痛、刺癢或頭暈的感覺，這些反應(yīng)會在直流電刺激結(jié)束后幾小時(shí)內(nèi)消失，沒有引發(fā)任何遠(yuǎn)期副作用，具有較高的安全性。

綜上所述，在KOA的疼痛治療中采用增生療法聯(lián)合tDCS可以有效緩解KOA的疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，其療效優(yōu)于單純的增生療法，可以成為臨床治療KOA的一種安全、有效的方法。但我們的研究缺乏更為直接的探測治療前后腦功能變化的指標(biāo)，如腦功能成像及神經(jīng)電生理學(xué)等手段，未來我們還需要進(jìn)行大樣本、多中心、多指標(biāo)以及長時(shí)間隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)深入研究，進(jìn)一步完善相關(guān)的機(jī)制探討，更好地應(yīng)用于KOA患者的治療。