耿連華，曹漢忠

（南通大學(xué)附屬南通腫瘤醫(yī)院 麻醉科，江蘇 南通 226006）

癌性疼痛是晚期腫瘤患者常見(jiàn)癥狀之一,嚴(yán)重的爆發(fā)痛或持續(xù)性疼痛對(duì)患者的身心造成巨大傷害，有30%～50%癌癥患者會(huì)經(jīng)歷中度、重度疼痛，80%左右晚期癌癥患者會(huì)出現(xiàn)疼痛，55%左右晚期癌癥患者存在重度疼痛[1-2]。腫瘤患者合并慢性疼痛則嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，易出現(xiàn)心理障礙，多表現(xiàn)為焦慮、抑郁等不良情緒，重度癌性疼痛患者抑郁發(fā)生率可達(dá)90%以上[3]。雖然世界衛(wèi)生組織已推薦治療癌性疼痛流程，但仍有至少20%的癌性疼痛無(wú)法有效緩解[4]。如何安全、高效地控制癌癥患者的疼痛、改善其不良情緒成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

目前臨床多采用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物治療癌性疼痛，但阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛用藥仍存在較大爭(zhēng)議，阿片類(lèi)藥物長(zhǎng)期應(yīng)用易導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。因此越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出聯(lián)合用藥策略[5-6]。近期研究指出去甲腎上腺素（Norepinephrine,NE）與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）再攝取抑制劑對(duì)改善癌癥患者的神經(jīng)病理性疼痛具有一定優(yōu)勢(shì)[7]。度洛西汀是5-HT 再攝取抑制劑類(lèi)抗抑郁藥物，最新研究顯示用羥考酮緩釋片聯(lián)合度洛西汀可明顯改善晚期癌性疼痛伴抑郁患者疼痛、抑郁、焦慮情緒，且安全性良好[8]。但該研究涉及的結(jié)果多為主觀(guān)指標(biāo)，缺乏不同時(shí)間段的客觀(guān)指標(biāo)進(jìn)一步明確。國(guó)內(nèi)尚缺乏度洛西丁聯(lián)合阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥用藥療效的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，鑒于此，本研究特針對(duì)上述問(wèn)題開(kāi)展前瞻性研究，以便為度洛西丁聯(lián)合用藥策略提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2021 年10 月南通大學(xué)附屬南通腫瘤醫(yī)院收治的晚期癌性疼痛患者82 例作為研究對(duì)象。將患者分為對(duì)照組和研究組，各41 例。其中，男性46 例，女性36 例；年齡45～78 歲；原發(fā)消化道腫瘤44 例，呼吸系統(tǒng)腫瘤23 例，生殖系統(tǒng)腫瘤15 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①晚期惡性腫瘤且簡(jiǎn)明疼痛量表（brief pain inventory,BPI）[9]評(píng)分中24 h 內(nèi)平均疼痛程度≥ 4 分；②能口服藥物；③醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale,HADS）[10]評(píng)分<20 分；④預(yù)計(jì)生存期≥ 3 個(gè)月；⑤簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在認(rèn)知或溝通障礙；②伴有嚴(yán)重外周神經(jīng)疾病、精神疾病或精神疾病家族遺傳史；③近2 周內(nèi)服用抗抑郁藥物；④藥物濫用、藥物成癮；⑤對(duì)治療藥物過(guò)敏；⑥同時(shí)進(jìn)行介入治療（神經(jīng)毀損或鞘內(nèi)嗎啡泵植入等治療)。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

對(duì)照組口服羥考酮（北京萌蒂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140125，10 mg/片），初始劑量為10 mg/12 h，開(kāi)始口服即給予滴定，并24 h 內(nèi)完成。采用鹽酸嗎啡片（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063220，5 mg/片）處理爆發(fā)痛（疼痛評(píng)分≥4 分），首次給藥24 h 時(shí)根據(jù)個(gè)體化治療原則調(diào)整羥考酮?jiǎng)┝浚ㄌ弁丛u(píng)分≤ 3 分），將前24 h 羥考酮?jiǎng)┝?前24 h 即釋嗎啡解救量（口服羥考酮10 mg 相當(dāng)于口服嗎啡20 mg）作為羥考酮服用劑量，口服1次/12 h，最高用藥劑量為200 mg/12 h。

研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予度洛西汀（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173355，20 mg/片）治療，第1 周劑量為40 mg/d，口服2 次/d，第2周根據(jù)患者疼痛、耐受情況將劑量調(diào)整為60 mg/d。兩組均持續(xù)治療4 周后觀(guān)察療效。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①兩組羥考酮人均日口服劑量。②疼痛評(píng)分：分別在治療前、治療2 周后、治療4 周后、靜息時(shí)采用BPI 量表評(píng)估患者疼痛情況，包括目前疼痛情況、24 h 內(nèi)最輕微疼痛情況、24 h 內(nèi)最劇烈疼痛情況、24 h 內(nèi)平均疼痛程度，每個(gè)項(xiàng)目0～10 分，BPI 總分40 分，分?jǐn)?shù)越高表明疼痛越劇烈。③疼痛相關(guān)因子。分別于治療前、治療2 周后、治療4 周后抽取患者靜脈血液，離心，收集血清液，采用放射免疫分析法測(cè)定血清前列腺素E2（prostaglandin E2,PEG2）、P 物質(zhì)（substance P,SP）水平。④焦慮抑郁狀況評(píng)分：采用HADS 對(duì)患者治療前、治療2 周后、治療4 周后焦慮抑郁情緒進(jìn)行評(píng)定，該量表包括焦慮、抑郁2個(gè)亞量表（各7個(gè)條目），每個(gè)條目0～3分，總分42分，總分越高表示焦慮、抑郁程度越嚴(yán)重。⑤神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)評(píng)價(jià)：分別于治療前、治療2 周后、治療4 周后抽取患者空腹靜脈血液，離心，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清NE、5-HT 水平。⑥不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間便秘、頭暈、惡心嘔吐、嗜睡、心悸等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組羥考酮人均日口服劑量比較

研究組、對(duì)照組的羥考酮人均日口服劑量分別為（65.43±5.57）mg、（75.12±6.03）mg，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.558，P=0.000），研究組低于對(duì)照組。

2.2 兩組治療前后BPI評(píng)分比較

研究組與對(duì)照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的靜息狀態(tài)下BPI 評(píng)分比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的BPI 評(píng)分有差異（F=8.287，P=0.000）；②兩組靜息狀態(tài)下BPI 評(píng)分有差異（F=5.346，P=0.000），研究組治療后較對(duì)照組低，相對(duì)鎮(zhèn)痛效果較好；③兩組BPI 評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=8.965，P=0.000）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后BPI評(píng)分比較（n=41，分，）

表2 兩組治療前后BPI評(píng)分比較（n=41，分，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.3 兩組治療前后PEG2、SP比較

研究組與對(duì)照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的PEG2、SP 比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的PEG2、SP 有差異（F=8.036 和8.547，均P=0.000）；②兩組PEG2、SP 有差異（F=7.838 和7.594，均P=0.000），研究組治療后較對(duì)照組低，相對(duì)鎮(zhèn)痛效果較好；③兩組PEG2、SP 變化趨 勢(shì)有 差異（F=8.117 和8.495，均P=0.000）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后PEG2、SP比較（n=41，）

表3 兩組治療前后PEG2、SP比較（n=41，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.4 兩組治療前后HADS評(píng)分比較

研究組與對(duì)照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的HADS 評(píng)分比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的HADS 評(píng)分有差異（F=9.108，P=0.000）；②兩 組HADS 評(píng)分有差 異（F=8.005，P=0.000），研究組較對(duì)照組低；③兩組HADS 評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=8.469，P=0.000）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后HADS評(píng)分比較（n=41，分，）

表4 兩組治療前后HADS評(píng)分比較（n=41，分，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.5 兩組治療前后5-HT、NE比較

研究組與對(duì)照組治療前、治療2 周后、治療4 周后的5-HT、NE 比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的5-HT、NE 有差異（F=8.746 和8.417，均P=0.000）；②兩組5-HT、NE 有差異（F=8.124 和7.895，均P=0.000），研究組治療后較對(duì)照組高；③兩組5-HT、NE 變化趨勢(shì)有差異（F=8.235 和8.874，均P=0.000）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后5-HT、NE比較（n=41，）

表5 兩組治療前后5-HT、NE比較（n=41，）

注 ：①與治療前比較，P <0.05；②與治療2周后比較，P <0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間對(duì)照組有3 例便秘、2 例惡心嘔吐、1 例頭暈、1 例嗜睡，不良反應(yīng)率為17.07%，研究組有2 例便秘、3 例惡心嘔吐、2 例頭暈、1 例嗜睡、1 心悸，不良反應(yīng)率為21.95%。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.311，P=0.577）。

3 討論

多數(shù)癌癥患者會(huì)經(jīng)歷中度、重度癌性疼痛，需使用強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥治療。臨床上癌性疼痛基本以癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛為主，多由于腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移造成外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致疼痛發(fā)生，這種疼痛難以治愈，目前阿片類(lèi)藥物是臨床針對(duì)癌性疼痛的主要方式，但部分患者需服用大劑量阿片類(lèi)藥物才可達(dá)到滿(mǎn)意鎮(zhèn)痛效果，易導(dǎo)致藥物的耐受、濫用、成癮以及患者內(nèi)分泌紊亂等一系列問(wèn)題。焦慮抑郁、疼痛具有類(lèi)似的生物學(xué)途徑、神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)及傳入神經(jīng)通路，疼痛可引發(fā)焦慮抑郁等不良情緒反應(yīng)，焦慮抑郁、疼痛可互相影響，不良情緒可降低疼痛閾值，增加疼痛敏感性，加重癌性疼痛，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，影響癌癥患者預(yù)后及生活質(zhì)量[11]。自2018 年起美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)成人癌性疼痛指南[12]將癌癥患者“4A”疼痛管理改調(diào)整為“5A”，即添加了“疼痛、情緒間的聯(lián)系”，指出癌癥患者不僅需要止痛治療，也應(yīng)該注意改善情緒治療的重要性。度洛西汀具有抗抑郁、中樞鎮(zhèn)痛作用，目前有研究已證實(shí)度洛西汀在多種同時(shí)伴有抑郁及疼痛癥狀的疾病中有效，但度洛西汀聯(lián)合阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥在晚期癌性疼痛患者中是否可取得滿(mǎn)意療效尚缺乏報(bào)道[13-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療后羥考酮人均日口服劑量低于對(duì)照組；研究組治療后BPI 評(píng)分、PEG2、SP較對(duì)照組低，相對(duì)鎮(zhèn)痛效果較好，提示聯(lián)合用藥可以降低患者的BPI 評(píng)分，同時(shí)降低患者血液中的PEG2、SP，提示對(duì)晚期癌性疼痛患者實(shí)施度洛西汀聯(lián)合羥考酮治療可明顯減輕疼痛，筆者推測(cè)可能與疼痛相關(guān)因子水平降低有關(guān)，也可能與度洛西汀通過(guò)5-HT 和NE 調(diào)控情感及疼痛敏感度，提高機(jī)體疼痛耐受力相關(guān)。研究組與對(duì)照組的HADS 評(píng)分、NE、5-HT 有差異，研究組HADS 評(píng)分較對(duì)照組低，NE、5-HT 較對(duì)照組高，說(shuō)明度洛西汀聯(lián)合阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥治療晚期癌性疼痛可改善神經(jīng)遞質(zhì)含量并抑郁情緒。度洛西汀作為NE 與5-HT 的再攝取物，可提高機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙的NE 與5-HT 濃度，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁效果。此外，度洛西汀還可通過(guò)抑制神經(jīng)元5-HT 和NE 的再攝取，增強(qiáng)下行疼痛抑制感受通路系統(tǒng)，恢復(fù)下行抑制與下行易化之間的平衡，抑制脊髓內(nèi)傷害性刺激信號(hào)的上傳遞，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。

LISINSKI 等[15]研究表明，度洛西汀可降低伴有疼痛癥狀的抑郁者血液中SP 含量，在治療抑郁癥的同時(shí)也可緩解抑郁癥患者伴發(fā)的慢性疼痛。MATSUOKA 等[16]研究指出，對(duì)阿片類(lèi)藥物及普瑞巴林治療無(wú)反應(yīng)或不耐受的癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛患者應(yīng)用度洛西汀，可明顯緩解難治性癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛。CURRY 等[17]研究顯示，相較于美沙酮，度洛西汀聯(lián)合美沙酮治療癌性相關(guān)疼痛對(duì)患者疼痛、情緒改善效果更明顯，與本研究結(jié)果類(lèi)似。LU 等[18]研究指出度洛西汀減輕抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)性疼痛可能與聚ADP-核糖聚合酶、腫瘤抑制基因p53及Bcl2 家族細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑有關(guān)。本研究顯示兩組藥物不良反應(yīng)相似，有便秘、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡，但癥狀輕微，未終止或更換用藥方案，對(duì)癥治療癥狀可逐漸消失；兩組不良反應(yīng)率無(wú)差異，提示對(duì)晚期癌性疼痛患者實(shí)施度洛西汀聯(lián)合阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥治療安全可靠。王建俊等[19]研究指出，度洛西汀對(duì)持續(xù)性軀體形式疼痛障礙患者不影響治療副反應(yīng)量表評(píng)分，提示度洛西汀藥物安全性較高，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，度洛西汀聯(lián)合鹽酸羥考酮治療晚期癌性疼痛可減輕患者疼痛，降低羥考酮用量及疼痛相關(guān)因子水平，改善焦慮抑郁情緒，上調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，且安全性良好。受時(shí)間、精力、經(jīng)濟(jì)等多方面限制，本研究仍存在不足之處，納入對(duì)象有限，且為單中心研究，后期仍需開(kāi)展多中心、大樣本量研究進(jìn)一步佐證本研究結(jié)論。