張世瑤，陳培培，李莉，顧亞靜，毛睿

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.臨床營(yíng)養(yǎng)科，2.腫瘤中心，新疆 烏魯木齊 830011）

結(jié)直腸癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，2020 全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率居所有惡性腫瘤第2 位和第5 位，新發(fā)和病死病例分別有55.5 萬(wàn)例和28.6 萬(wàn)例[1]。新輔助或輔助放化療是治療直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方式，但不同腫瘤分期、耐受度和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)患者的遠(yuǎn)期生存率也存在差異[2]。研究表明，40%～80%的惡性腫瘤患者存在營(yíng)養(yǎng)問題，20%的結(jié)直腸癌患者會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者輔助治療效果降低和病死率上升的重要原因[3-4]。老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（geriatric nutritional risk index,GNRI）是BOUILLANNE 等[5]編制的一種老年患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具，目前已被廣泛應(yīng)用于老年心血管疾病、血液透析和重癥患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。近期研究表明GNRI 可預(yù)測(cè)老年患者食管癌、鼻咽癌等惡性腫瘤根治術(shù)或放化療預(yù)后[6-9]。凝血異常和炎癥反應(yīng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[10]。血漿纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio,F/A）能同時(shí)反映凝血、炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀況[11]。本研究回顧性分析2015 年1 月—2017 年1 月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的150 例行放化療的直腸癌患者臨床資料，探討GNRI 聯(lián)合F/A 對(duì)放化療老年直腸癌患者預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月—2017 年1 月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的150 例行放化療的老年直腸癌患者。其中男性91 例，女性59 例；年齡60～82 歲，平均（68.14±5.05）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）17～30 kg/m2，平均（22.41±2.55）kg/m2；腫瘤部位：低位直腸癌77 例、中高位直腸癌73 例；放化療方式：新輔助放化療65 例、輔助放化療85 例；腫瘤直徑：≥ 5 cm 76 例、<5 cm 74 例；腫瘤距肛緣距離：≥ 5 cm 75例、<5 cm 75例；癌胚抗原：≥15 ng/mL 101 例、<15 ng/mL 49 例；分化程度：低分化32 例、中高分化118例；TNM分期[12]：Ⅱ期47例、Ⅲ期72例、Ⅳ期31 例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移91 例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移59 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60 歲，且經(jīng)活檢證實(shí)為直腸癌；②參照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015 年版）》[2]行放化療治療；③可規(guī)律隨訪，生存信息無(wú)缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②合并其他致死性疾病，預(yù)期生存低于3 個(gè)月；③既往有放化療史；④近期輸血、大量失血；⑤合并血液系統(tǒng)疾??；⑥近期有使用免疫抑制劑、抗凝藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 病理資料收集 收集患者性別、年齡、BMI、既往史、腫瘤部位、放化療方式[包括新輔助放化療（術(shù)前放化療）和輔助放化療（術(shù)后放化療）]、放療劑量、腫瘤直徑、腫瘤距肛緣距離、分化程度、TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等資料。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 采集患者放化療前靜脈血5 mL 裝入EDTA 管，以1 500 r/min 離心6 min，提取血漿，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原水平，乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)纖維蛋白原（Fibrinogen,Fib）水平，溴甲酚綠法檢測(cè)白蛋白（Albumin,Alb）水平，計(jì)算血漿纖維蛋白原與白細(xì)胞比值（F/A）=Fib（g/L）/Alb（g/L）。

1.2.3 GNRI 計(jì)算 患者放化療前計(jì)算GNRI，GNRI=1.489×Alb（g/L）+41.7×（實(shí)際體重/理想體重），男性理想體重（kg）=身高（cm）-100-{ [身高（cm）-150]/ 4}；女性理想體重（kg）=身高（cm）-100-{ [身高（cm）-150]/ 2.5}。當(dāng)患者實(shí)際體重低于理想體重時(shí)使用兩者比值結(jié)果，當(dāng)患者實(shí)際體重大于理想體重時(shí)取值1，GNRI 越低表示營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.3 隨訪

放化療后通過門診或電話隨訪5 年，前2 年每3 個(gè)月隨訪1 次，后3 年每6 個(gè)月隨訪1 次，統(tǒng)計(jì)患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 28.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線；影響因素的分析用一般多因素Cox 回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同GNRI和血漿F/A的直腸癌患者總生存率比較

150 例直腸癌患者放化療后隨訪6～60 個(gè)月，中位隨訪45 個(gè)月，死亡56 例，5 年總生存率為62.67%（94/150）。150 例直腸癌患者放化療前GNRI 中位數(shù)為96.38（92.46，98.95），血漿F/A 中位數(shù)為0.12（0.10，0.14），根據(jù)GNRI 和F/A 中位數(shù)將150 例直腸癌患者分為高GNRI 組（≥ 96.38）、低GNRI 組（<96.38）和高F/A 組（≥ 0.12）和低F/A 組（<0.12）分別有75 例、75 例和86 例和64 例。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，高GNRI 組5 年總生存率為72.00%，低GNRI 組為53.33%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.536，P=0.003），高GNRI 組高于低GNRI 組。高F/A 組5 年總生存率為53.49%，低GNRI 組為75.00%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.360，P=0.001），高F/A 組低于低GNRI 組。見圖1。

圖1 不同GNRI和血漿F/A患者Kaplan-Meier生存曲線

2.2 死亡組與對(duì)照組患者臨床資料比較

根據(jù)患者存活狀況分為死亡組和存活組，分別有56 例和94 例。兩組BMI、糖尿病史、腫瘤部位、放化療方式、TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Fib、Alb、GNRI、F/A 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），死亡組BMI、Alb 和GNRI ≥ 96.38 比例低于存活組，糖尿病史、低位直腸癌、TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Fib、F/A ≥ 0.12 高于存活組。兩組患者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 死亡組與存活組患者臨床資料比較

2.3 影響放化療老年直腸癌患者預(yù)后的一般多因素Cox回歸分析

以隨訪時(shí)間為時(shí)間變量，BMI（賦值為實(shí)測(cè)值）、糖尿?。ㄓ?1，無(wú)=0）、腫瘤部位（低位直腸癌=1，中高位直腸癌=0）、放化療方式（輔助放化療=1，新輔助放化療=0）、TNM 分期（Ⅲ、Ⅳ期=1，Ⅱ期=0）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有=1，無(wú)=0）、Fib（賦值為實(shí)測(cè)值）、Alb（賦值為實(shí)測(cè)值）、GNRI（≥ 96.38=1，<96.38=0）、F/A（≥ 0.12=1，<0.12=0）為自變量，存活狀況（死亡=1，存活/刪失=0）為因變量，建立多因素Cox 一般回歸模型（引入水準(zhǔn)為0.05）。結(jié)果顯示：TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期[H^R=1.909（95% CI：1.085，3.358）]、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[H^R=2.535（95% CI：1.218，5.278）]、F/A≥0.12 [H^R=1.484（95% CI：1.021，2.156）]是放化療老年直腸癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素（P<0.05），GNRI ≥ 96.38 [H^R=0.918（95% CI：0.857，0.983）]是放化療老年直腸癌患者預(yù)后保護(hù)因素（P<0.05）。見表2。

表2 影響放化療老年直腸癌患者預(yù)后的一般多因素Cox回歸分析參數(shù)

2.4 GNRI、F/A 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后不良的效能

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，GNRI 預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后不良的截?cái)嘀禐?5.41，敏感性為67.86%（95% CI：0.583，0.746），特異性為72.34%（95% CI：0.659，0.857）；F/A 最佳臨界值為0.12，敏感性 為78.57%（95% CI：0.688，0.872），特異性為78.72%（95% CI：0.664，0.895）；兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的敏感性 為87.50%（95% CI：0.766，0.924），特異性為75.53%（95% CI：0.623，0.851）。見表3 和圖2。

表3 GNRI和血漿F/A單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后不良的診斷效能參數(shù)

圖2 GNRI、血漿F/A單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后不良的ROC曲線

3 討論

直腸癌是起源于直腸黏膜上皮的一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病可能與血吸蟲病、克羅恩病、結(jié)直腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎等有關(guān)，早期常無(wú)明顯癥狀，以致于大多患者確診時(shí)處于進(jìn)展期。隨著近年來全直腸系膜切除技術(shù)和術(shù)前新放化療的推廣，直腸癌患者5 年生存率明顯提升，但直腸癌仍然是我國(guó)死亡率最高的惡性腫瘤之一，疾病負(fù)擔(dān)十分沉重[1]。放化療作為直腸癌手術(shù)前后的輔助治療手段，適宜不能進(jìn)行手術(shù)或手術(shù)無(wú)法切除的微小病灶，對(duì)預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要作用，放化療前早期篩查預(yù)后較差群體，可選擇合適的個(gè)體化治療方案，最大程度地提高臨床療效，為患者帶來最大生存收益。目前臨床主要依靠臨床分期評(píng)估直腸癌患者放化療前狀況和預(yù)后，但僅納入腫瘤本身的生物特性，只能反映腫瘤負(fù)荷狀態(tài)，忽略了患者自身狀況對(duì)預(yù)后的影響。

直腸癌常引起以體重下降為主要表現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)不良，與直腸癌影響消化道功能和腫瘤狀態(tài)下營(yíng)養(yǎng)需求量增加、代謝水平高、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良等有關(guān)，可導(dǎo)致患者免疫力降低、體重減輕、骨骼肌含量減少和功能減退，進(jìn)一步引起癌性惡液質(zhì)，嚴(yán)重影響手術(shù)和放化療等多學(xué)科治療效果，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，因此指南也建議將營(yíng)養(yǎng)治療貫穿于直腸癌患者整個(gè)治療過程[4,13]。近年多項(xiàng)研究指出，GNRI 適用于多種多個(gè)年齡段患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，并與患者預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于老年冠狀動(dòng)脈疾病患者的Meta分析報(bào)道，基線GNRI 降低與老年冠狀動(dòng)脈疾病患者全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[14]。1 項(xiàng)關(guān)于癌癥患者的Meta 分析報(bào)道，基線GNRI 降低與癌癥患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加和生存期縮短有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，高GNRI 組5 年總生存率明顯提升，說明GNRI 與放化療老年直腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)，這與LIAO 等[16]報(bào)道低GNRI 老年直腸癌患者總生存率和無(wú)病生存率降低結(jié)果相符。進(jìn)一步分析表明，GNRI 是放化療老年直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因子，可能與營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)降低患者免疫功能和腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，降低患者放化療耐受性，增加放化療后不良反應(yīng)發(fā)生率，影響遠(yuǎn)期療效有關(guān)。同時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良作為一種慢性炎癥反應(yīng)，能影響蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂類代謝，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)丟失，引起癌癥惡病質(zhì)，降低患者預(yù)后[17]。但本研究ROC 曲線分析結(jié)果顯示，GNRI 預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后不良的AUC 僅0.741，考慮與本研究時(shí)間較長(zhǎng)和血漿Alb 易受炎癥影響有關(guān)。同時(shí)肌肉減少是腫瘤患者放化療耐受性差和營(yíng)養(yǎng)不良的重要體現(xiàn)，體重并不能很好地反映腫瘤患者身體組分和肌肉變化，事實(shí)上41%的腫瘤患者體重減輕5%時(shí)，肌肉組織損耗已超過5%[17]。本研究中雖然死亡組BMI 明顯降低，但并不能獨(dú)立影響放化療老年直腸癌患者預(yù)后，可能也與此有關(guān)。

Fib 是肝臟合成的一種具有凝血功能的蛋白質(zhì)，在凝血最后階段能轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白使血液凝固。研究證實(shí)，F(xiàn)ib 能通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，或調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展[18]。實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)ib 能通過激活局部黏著斑激酶促進(jìn)直腸癌增殖[19]。此外研究報(bào)道，F(xiàn)ib 可作為結(jié)直腸癌的輔助診斷指標(biāo)，但對(duì)預(yù)后評(píng)估較差[20]。Alb 是肝臟合成的一種蛋白質(zhì)，具有維持滲透壓和營(yíng)養(yǎng)的作用，因此常被作為反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)。營(yíng)養(yǎng)不良患者常伴有免疫功能降低，低免疫應(yīng)答能通過炎癥和增加感染風(fēng)險(xiǎn)等途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)展[21]。Alb 還是一種負(fù)性急相反應(yīng)蛋白，不僅能反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，還具有抗炎作用，能通過增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。有學(xué)者研究報(bào)道，低Alb 結(jié)直腸癌患者體力活動(dòng)能力更低，術(shù)后住院時(shí)間更長(zhǎng)[23]。本研究中Alb 與Fib 并不能獨(dú)立影響放化療老年直腸癌患者預(yù)后，可能與Alb易受炎癥影響和Fib 易受基礎(chǔ)疾病、體重、血壓等因素影響有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，高F/A 組5 年總生存率明顯降低，說明F/A 與放化療老年直腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)，這與張磊等[24]報(bào)道結(jié)果相符。進(jìn)一步分析表明，F(xiàn)/A 是放化療老年直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因子，原因是F/A 綜合了Fib 和Alb 對(duì)患者的影響，彌補(bǔ)了兩者不足之處，能很好地反映凝血、炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀況。血栓栓塞是腫瘤患者放化療后最常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，F(xiàn)ib 作為一種促凝血因子，能通過促進(jìn)直腸癌患者靜脈血栓形成影響預(yù)后[25]。Alb 作為一種非特異性宿主防御物質(zhì)，具有抗炎作用，低水平Alb 反映直腸癌患者機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，炎癥能影響營(yíng)養(yǎng)供給、消耗和吸收導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，影響患者預(yù)后[26]。本研究ROC 曲線結(jié)果分析顯示，F(xiàn)/A 預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后不良的AUC 為0.789，說明F/A 也可能成為患者預(yù)后不良的輔助預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)GNRI和血漿F/A 聯(lián)合預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后不良的AUC 為0.870，較GNRI 和血漿F/A 單獨(dú)預(yù)測(cè)顯著增加，說明GNRI 聯(lián)合血漿F/A 對(duì)放化療老年直腸癌患者預(yù)后具有良好預(yù)測(cè)作用。

綜上所述，GNRI 降低和血漿F/A 升高與老年直腸癌患者預(yù)后不良有關(guān)，GNRI 聯(lián)合血漿F/A 預(yù)測(cè)放化療老年直腸癌患者預(yù)后更佳。但本研究樣本量較少，還需前瞻性、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。