王莉，張萌

山東大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250012

1 敵人來(lái)襲，藥物軍團(tuán)臨危受命

每一個(gè)人類機(jī)體都是一個(gè)小世界，在這個(gè)小世界中，每一個(gè)器官都是一個(gè)國(guó)度，而那些構(gòu)成國(guó)度的細(xì)胞便是一座座的城池。在這里，各種生物活性分子，為了維護(hù)小世界的正常運(yùn)作，365天無(wú)休地辛勤工作著。原本每個(gè)小世界都在井然有序地運(yùn)行著，可是一場(chǎng)大戰(zhàn)改變了一切。

時(shí)間倒回2020年3月11日，主世界衛(wèi)生組織正式宣布嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Corona Virus Disease 2019；COVID-19)爆發(fā)[1]。很多小世界不幸遭到了敵人的入侵，每個(gè)國(guó)家都拉響了警報(bào)，尤其是肺之國(guó)，幾乎舉國(guó)癱瘓。免疫軍團(tuán)節(jié)節(jié)敗退，各個(gè)小世界緊急求助主世界?！按髴?zhàn)迫在眉睫，眾將士聽(tīng)令，舉兵北上，殺敵人個(gè)片甲不留！”藥物軍團(tuán)臨危受命，披甲上陣，迎面抗擊敵人！

戰(zhàn)前動(dòng)員時(shí)，看著前線傳來(lái)的消息，免疫軍隊(duì)大敗，肺之國(guó)尸橫遍野，藥物軍團(tuán)滿目肅然。營(yíng)長(zhǎng)打破了這份沉寂，說(shuō)道：“我們的敵人——新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)，正是COVID-19的病原體[1]。金屬藥物營(yíng)在整個(gè)藥物團(tuán)中戰(zhàn)功卓越，我們要有打敗敵人的信心和決心！為了守護(hù)家園，也為了守護(hù)金屬藥物營(yíng)的榮譽(yù)，這場(chǎng)新冠之戰(zhàn)，我們必須要贏！”

故事到這，我得向大家自我介紹一番。我是金屬藥物營(yíng)金元素連的連長(zhǎng)，我的叔叔是中央銀行的行長(zhǎng)，姑姑是香奈兒時(shí)尚珠寶首席設(shè)計(jì)師，而我的父親則掌管著整個(gè)金氏集團(tuán)。顯赫的家世背景，反而讓我們整個(gè)連在崇尚強(qiáng)者的金屬藥物營(yíng)中受盡排擠，再加上我們連在每年的藥物英雄戰(zhàn)士評(píng)比中少有當(dāng)選，眾藥物認(rèn)為我們是渾身珠光寶氣，只懂紙醉金迷的富二代，哪里懂得行兵打仗和病毒斗智斗勇。我暗下決心，為了不辱家族使命，也為了重振金元素連的軍中地位，這場(chǎng)大戰(zhàn)我們必須打贏！

2 搜查臥底，膠體金不辱使命

“報(bào)！營(yíng)長(zhǎng)，上級(jí)下達(dá)命令，由于敵人潛伏期長(zhǎng)、傳染性高，前方戰(zhàn)力不足，命金屬藥物營(yíng)緊急增援核酸檢測(cè)部隊(duì)，揪出敵人臥底！”通訊兵來(lái)報(bào)。聽(tīng)到這個(gè)消息，再想到連里戰(zhàn)功赫赫的膠體金偵察排，我主動(dòng)請(qǐng)纓：“營(yíng)長(zhǎng)，如今戰(zhàn)勢(shì)告急，我請(qǐng)求率領(lǐng)金元素連與核酸檢測(cè)部隊(duì)一同作戰(zhàn)！”

要知道，我們金元素連在敵軍檢測(cè)中那是戰(zhàn)功累累，舉個(gè)例子，納米金部隊(duì)曾在人感染H5N1(Avian Influenza H5N1)和H7N9 (Avian Influenza H7N9)禽流感大戰(zhàn)的敵軍檢測(cè)中貢獻(xiàn)巨大，當(dāng)試樣中存在的各種聚糖與病毒抗原蛋白軍團(tuán)特異性結(jié)合時(shí)，納米金探針偵察兵就會(huì)變換各種顏色或者變換吸光度，這協(xié)助總部快速區(qū)分了各禽流感病毒部隊(duì)與不同糖鏈的結(jié)合，揭示了敵人對(duì)各類受體軍的作戰(zhàn)策略[2]。納米金排的作戰(zhàn)策略也受到了總部的高度贊揚(yáng)，所以對(duì)于敵軍檢測(cè)，我信心滿滿。

回到連中，在和眾將士說(shuō)明了我們將要去偵探敵人之后，我迅速進(jìn)行了部署?！澳z體金，聽(tīng)令！命你結(jié)合以往偵察經(jīng)驗(yàn)，迅速部署，創(chuàng)立新冠病毒標(biāo)準(zhǔn)化識(shí)別方案！”“是！”膠體金作為特殊的納米金士兵，他帶領(lǐng)的一排，更是臥虎藏龍，白磷、抗壞血酸、枸緣酸鈉配合氯金酸小將，能召喚出靜電作用，在弱堿性的作戰(zhàn)環(huán)境中，會(huì)顯負(fù)電，此時(shí)如果遇上敵軍帶正電的蛋白質(zhì)軍團(tuán)，它們將會(huì)牢牢吸附在蛋白質(zhì)上，變換各種顏色，將敵軍充分暴露[3]。這一特殊軍事策略，令膠體金為金元素連立下了赫赫戰(zhàn)功。

豐富的作戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)加上對(duì)敵軍的充分分析，膠體金迅速部署好偵查工作，通過(guò)檢測(cè)感染小世界中免疫軍隊(duì)針對(duì)敵人的免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig) G抗體軍，識(shí)別抗體軍的求救信號(hào)，揪出敵人臥底。一排采用的是“雙抗夾心策略”，先劃分出一塊防地，在這塊防地上有：膠體金與之前俘獲的新冠病毒抗原聯(lián)合軍團(tuán)一，膠體金與鼠抗人IgG聯(lián)合軍團(tuán)二。當(dāng)血清來(lái)到防地的時(shí)候，血清中的IgG抗體軍團(tuán)將會(huì)特異性識(shí)別抗原聯(lián)合軍團(tuán)一，然后與聯(lián)合軍團(tuán)二結(jié)合，亮明身份，此時(shí)兩軍中的膠體金將會(huì)聚集起來(lái)顯現(xiàn)紅色[4]。通過(guò)這種方法，抗體軍團(tuán)被準(zhǔn)確識(shí)別出來(lái)，總部便能接收到免疫部隊(duì)發(fā)出的求救信號(hào)，協(xié)調(diào)各個(gè)小世界阻斷敵人的傳播。

首戰(zhàn)告捷！雖然核酸檢測(cè)連作為新冠病毒肺炎的確診指標(biāo)可靠性較好，但由于檢驗(yàn)流程耗時(shí)長(zhǎng)，并且新型冠狀病毒遺傳物質(zhì)RNA在體外易裂解，影響檢測(cè)結(jié)果，所以導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確快速地“揪”出敵人[5]。相較于核酸檢測(cè)連，免疫膠體金技術(shù)無(wú)核酸提取步驟，快速簡(jiǎn)便，僅需幾十分鐘就能“揪”出敵人，但鑒于潛伏期和感染7天內(nèi)人體無(wú)抗體產(chǎn)生，治愈的患者也存有抗體，其不能用作新冠肺炎確診和排除的唯一依據(jù)[5]。因此，膠體金排與核酸檢測(cè)部隊(duì)合作，膠體金排針對(duì)大規(guī)模的人群篩查，發(fā)現(xiàn)可疑對(duì)象，而核酸檢測(cè)連則是對(duì)排查出的可疑人員繼續(xù)檢測(cè)，這顯著提高了檢測(cè)的效率，降低成本與誤判率，迅速偵查到被敵人入侵的小世界，保護(hù)其他世界免受侵?jǐn)_，為作戰(zhàn)總部的全面部署贏得了時(shí)間。膠體金又一次立了大功！通過(guò)與核酸檢測(cè)連互相協(xié)作，為戰(zhàn)場(chǎng)上的其他將士們穩(wěn)準(zhǔn)狠地?fù)糁袛橙俗龀隽司薮蟮呢暙I(xiàn)。

3 正面迎擊，金配合物藥物大放異彩

這場(chǎng)新冠大戰(zhàn)艱苦異常，藥物軍團(tuán)正在各個(gè)小世界與勁敵頑強(qiáng)對(duì)抗。隨著戰(zhàn)線拉長(zhǎng)，小世界死傷慘重，上級(jí)要求藥物軍團(tuán)加緊戰(zhàn)術(shù)攻關(guān)。各種作戰(zhàn)策略紛紛涌現(xiàn)，金屬藥物營(yíng)也積極參與，我在心里盤算著，認(rèn)為這是一個(gè)為金元素連正名的好機(jī)會(huì)！

我回到軍營(yíng)里，聽(tīng)到士兵正在與其他藥物分子爭(zhēng)執(zhí)?！澳銈兘鹪剡B根本不懂怎么消滅病毒！”“我們家族，在金屬元素市第六周期縣第一副族村，體積大，電荷小，標(biāo)準(zhǔn)的軟酸，藥物潛能大著呢[6]！怎么就是不會(huì)打仗的紈绔子弟了！”對(duì)呀！我們是標(biāo)準(zhǔn)的軟酸！在阻止了爭(zhēng)吵之后，我立刻叫來(lái)眾將領(lǐng)商討。

“同志們，這場(chǎng)仗不好打，敵人太狡猾，所以我們要比他們更狡猾！”我笑了笑，接著說(shuō)：“軟親軟，硬親硬，軟硬結(jié)合不穩(wěn)定，咱們是標(biāo)準(zhǔn)的軟酸，專門結(jié)合巰基這樣的軟堿[6]。敵軍的蛋白質(zhì)軍團(tuán)都知道吧，那可是最難打的硬骨頭，這個(gè)巰基在蛋白質(zhì)軍團(tuán)中有著重要的作用，它存在于蛋白質(zhì)軍團(tuán)的大將半胱氨酸中，參與形成二硫鍵，要是沒(méi)了這個(gè)二硫鍵紐帶，整個(gè)蛋白質(zhì)軍團(tuán)將是一盤散沙[7]。游離的半胱氨酸殘基也存在于蛋白質(zhì)軍團(tuán)中重要的必需基團(tuán)，這些必需基團(tuán)，對(duì)于蛋白質(zhì)軍團(tuán)的功能或者維護(hù)軍隊(duì)秩序意義重大[7]。所以同志們要有信心，咱們連前景一片大好！考慮到選擇性、毒性問(wèn)題，我決定親自帶領(lǐng)精英部隊(duì)金配合物二排參與戰(zhàn)術(shù)研究?！?/p>

戰(zhàn)場(chǎng)作戰(zhàn)，關(guān)鍵在于精準(zhǔn)打擊，整個(gè)新冠病毒大軍有那么多個(gè)蛋白質(zhì)軍團(tuán)，到底哪一個(gè)才是我們的目標(biāo)軍團(tuán)？首先，我們要確定目標(biāo)軍團(tuán)才能對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行精確打擊！

經(jīng)過(guò)多日的作戰(zhàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)，病毒入侵具有一定的規(guī)律。正如圖1所示，新冠病毒有一個(gè)蛋白質(zhì)軍團(tuán)名為SARS-CoV-2刺突蛋白(the SARS-CoV-2 S Glycoprotein)，他們用長(zhǎng)矛專門攻打細(xì)胞城門，脅迫守門的蛋白血管素轉(zhuǎn)換酶II (Angiotensin-converting Enzyme 2，ACE2)并與其聯(lián)合起來(lái)[8]。當(dāng)守門士兵ACE2與突刺蛋白聯(lián)合時(shí)，病毒助攻跨膜蛋白絲氨酸蛋白酶2 (Transmembrane Protease，Serine 2，TMPRSS2)將激活突刺蛋白，細(xì)胞的大門被打開(kāi)，病毒通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入城池[8]。當(dāng)敵人進(jìn)入到細(xì)胞城后，他們將掠奪資源，將這座城池徹底變?yōu)樗麄兊念I(lǐng)土。于是，病毒指揮部RNA(Ribonucleic Acid)占領(lǐng)細(xì)胞城市后，城中生物分子工人和細(xì)胞器工廠被迫執(zhí)行敵人RNA的工作文件開(kāi)放閱讀框(Open Reading Fragment，ORF) ORF1a和ORF1b后，制造出多聚蛋白(Polyprotein，pp) pp1a和pp1ab，翻譯釋放16個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(Non-structure Proteins，Nsp)軍團(tuán)，大部分多聚蛋白需要經(jīng)過(guò)教官蛋白軍團(tuán)木瓜蛋白酶樣蛋白酶(the Papain-like Protease，PLpro)軍團(tuán)和3-糜蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like Protease，3CLpro)軍團(tuán)，即Nsp3和Nsp5蛋白軍團(tuán)訓(xùn)練分配，形成分工明確的Nsp1–Nsp16十六路蛋白質(zhì)主力軍，參與后續(xù)病毒的擴(kuò)軍(復(fù)制)，轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的生成和指揮部RNA的組建、檢查、修飾[9]。病毒已經(jīng)培養(yǎng)出他的蛋白質(zhì)大軍，這個(gè)時(shí)候他還需要組建分支指揮部RNA，指揮部RNA的組建過(guò)程中需要RNA依賴的RNA聚合酶Nsp12軍團(tuán)和病毒解旋酶Nsp13軍團(tuán)[10]。最后，他們還需要裝甲部隊(duì)保護(hù)指揮部，新產(chǎn)生的RNA指揮部由核衣殼蛋白裝甲部隊(duì)保護(hù)[11]。各軍團(tuán)集結(jié)完畢，新的新冠病毒大軍產(chǎn)生。此時(shí)，敵軍將會(huì)殘忍屠城，新的一批新冠病毒大軍又奔向新的城池。聽(tīng)了這整個(gè)過(guò)程，二排配合物排長(zhǎng)恍然大悟，說(shuō)道：“所以，ACE2、PLpro、3CLpro、Nsp12等等這些蛋白質(zhì)軍團(tuán)就是我們進(jìn)攻的最好靶點(diǎn)[12]！”于是研發(fā)過(guò)程進(jìn)入第二步，金屬配合物單獨(dú)進(jìn)攻靶點(diǎn)蛋白質(zhì)軍。

圖1 SARS-CoV-2病毒的生命周期

在金配合物與新冠病毒的作戰(zhàn)中，發(fā)現(xiàn)可以打擊新冠病毒ACE2和PLpro兩大蛋白質(zhì)軍團(tuán)[13]。金配合物來(lái)到守門將士ACE2的位置，阻止突刺蛋白逼迫ACE2，使城門緊閉阻止敵人進(jìn)入[13]。而PLpro軍隊(duì)有一個(gè)重要的鋅結(jié)構(gòu)域軍陣，軍陣中大將半胱氨酸與鋅配位協(xié)作，形成蛋白質(zhì)軍團(tuán)的必需基團(tuán)，負(fù)責(zé)維持蛋白質(zhì)軍團(tuán)的穩(wěn)定[13]。由于我們金元素是標(biāo)準(zhǔn)的軟酸，金配合物對(duì)作為軟堿的巰基親和力好，稍加引誘，巰基就會(huì)放棄與介于軟酸和硬酸之間的鋅離子，然后為我們所用[6]。少了鋅結(jié)合域的穩(wěn)定作用，整個(gè)PLpro軍隊(duì)全軍潰散，無(wú)法再為新冠病毒大軍所用。

作戰(zhàn)策略制備完畢！

4 老將新用，金諾芬披甲上陣

正當(dāng)我們慶祝時(shí)，營(yíng)長(zhǎng)卻否決了金元素連的戰(zhàn)略，下令立刻停止金配合物的作戰(zhàn)。營(yíng)長(zhǎng)苦口婆心地勸說(shuō)我：“小金呀，我知道你們連想為戰(zhàn)斗出力，可是營(yíng)里一直不輕易派你們?nèi)デ熬€也是有原因的，金屬配合物藥物的毒性太強(qiáng)了，在戰(zhàn)場(chǎng)上一旦發(fā)生無(wú)差別攻擊，這責(zé)任實(shí)在太大了，你好好想想?！?/p>

是呀，因?yàn)槎拘栽?，我們連很少被應(yīng)用于前線，這也讓我們?cè)谒幬镘妶F(tuán)中屢遭嘲笑，這一打擊幾乎讓整個(gè)連陷入頹唐的困境。這時(shí)，我的好兄弟鉍元素連連長(zhǎng)聽(tīng)說(shuō)了這件事，來(lái)到了我們連，和我說(shuō)道：“兄弟，營(yíng)長(zhǎng)的話別往心里去，他這不是謹(jǐn)慎起見(jiàn)嘛，我記得你手下還有個(gè)叫金諾芬(如圖2)的部將，這老將可沒(méi)有那毒性問(wèn)題，身手也不比小將差！”我半信半疑地問(wèn)道：“這，真能行嗎？我知道金諾芬是一個(gè)作戰(zhàn)奇才，可是術(shù)業(yè)有專攻，他的主戰(zhàn)場(chǎng)是抗炎癥啊[14]！”“兄弟，你這就是鉆牛角尖了，你看我的部將枸櫞酸鉍雷尼替丁，他的主戰(zhàn)場(chǎng)還是胃潰瘍呢，但他在新冠肺炎戰(zhàn)場(chǎng)中，可是抗擊敵人的一把好手[15]！”我聽(tīng)到這，心中大喜，匆匆謝過(guò)鉍兄弟之后，便去找金諾芬。

圖2 金諾芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)

在和金諾芬的交談中，我得知金諾芬雖已多年不受重視，但還是在不斷創(chuàng)新自己的作戰(zhàn)策略。金諾芬笑著說(shuō)：“團(tuán)長(zhǎng)，這些年我可沒(méi)閑著，英雄不提當(dāng)年勇，立足當(dāng)下嘛。我培養(yǎng)了一批金諾芬衍生物小將，他們能發(fā)揮抑制氧化還原酶軍團(tuán)的功效，影響一些小世界里異常猖獗的腫瘤細(xì)胞反軍中活性氧的水平，最后造成腫瘤細(xì)胞反城凋亡破城，隨著一個(gè)個(gè)腫瘤細(xì)胞城的關(guān)閉，小世界便可以成功壓制反軍，小世界就恢復(fù)穩(wěn)定了[14]?！?/p>

我聽(tīng)著金諾芬手舞足蹈的比劃，感慨了一下老將志氣猶存，笑著問(wèn)他：“老將軍可愿意試試抗新冠？”金諾芬一聽(tīng)是希望他投身抗新冠領(lǐng)域，迅速表示愿意一試。通過(guò)作戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，在低濃度下，金諾芬就可以抑制SARS-CoV-2的擴(kuò)軍，可以說(shuō)是潛力巨大[16]。我欣喜若狂，迅速展開(kāi)戰(zhàn)術(shù)研究，在新冠病毒入侵的細(xì)胞城池中，金諾芬抑制氧化還原酶軍團(tuán)，導(dǎo)致已被入侵的細(xì)胞城池氧化應(yīng)激和凋亡破城，清除已淪陷的細(xì)胞城，阻止病毒擴(kuò)軍[16]。另一方面，在被新冠病毒入侵過(guò)程中，由于免疫軍隊(duì)的殊死抵抗和過(guò)量的化學(xué)武器——細(xì)胞因子的使用會(huì)使附近的細(xì)胞城池陷入炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，整個(gè)城池的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制遭到破壞[17]。如果這時(shí)不加干預(yù)的話，還未等所有的新冠病毒大軍占領(lǐng)，城池也會(huì)不攻自破徹底淪陷。而這時(shí)，金諾芬又可以發(fā)揮他抗炎癥的作用，減輕細(xì)胞的損傷。

金諾芬老將新用，不僅成功解決了抗擊新冠的戰(zhàn)場(chǎng)上金屬配合物藥物毒性太強(qiáng)的問(wèn)題，還避免了新藥研發(fā)的長(zhǎng)周期、高失敗率。由于多年作戰(zhàn)，金諾芬這款“老藥”具有安全，藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征、臨床不良反應(yīng)明確的優(yōu)勢(shì)，能在短時(shí)間內(nèi)成為有效對(duì)抗新冠病毒的臨床藥物[18]。

5 迎擊疫情，是金子總會(huì)發(fā)光

金諾芬作為老將，毒副作用小的同時(shí)還有非常優(yōu)良的作戰(zhàn)策略，讓營(yíng)長(zhǎng)非常滿意，被舉薦到兵團(tuán)總部進(jìn)行三期試驗(yàn)，非常有望成為繼鉍元素連的枸櫞酸鉍雷尼替丁之后的下一個(gè)英雄分子。而膠體金一排也因?yàn)樵谂P底搜查活動(dòng)中的突出表現(xiàn)，被授予了抗擊疫情先進(jìn)單位的稱號(hào)。金元素連一改之前無(wú)所建樹(shù)的富二代連形象，通過(guò)潛心鉆研、頑強(qiáng)拼搏，在藥物界大放異彩，用實(shí)踐踐行了金元素家族的祖訓(xùn)：是金子，總會(huì)發(fā)光的！

致謝：本文在構(gòu)思、撰寫及發(fā)表的過(guò)程中，得到山東大學(xué)藥學(xué)院展鵬教授和劉新泳教授及研究生趙樹(shù)潔的指點(diǎn)和幫助，在此表示感謝。