楊小珍 林道強 李仕妹 王春曉 陳之虎

（海南省瓊海市中醫(yī)院，海南 瓊海 571400）

急性腦梗死（ACI）為神經(jīng)內(nèi)科常見病，發(fā)病率、致殘率和病死率均居高不下，根據(jù)2019年發(fā)布的GBD數(shù)據(jù)顯示，2019年我國腦梗死患病率為1 700/10萬（年齡標(biāo)化患病率1 256/10萬），發(fā)病率由2005年117/10萬升高至2019年145/10萬，該研究同時也發(fā)現(xiàn)，受益于醫(yī)療技術(shù)水平的提高，在這期間，我國腦梗死傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）由2005年1 268/10萬下降至2019年的1 148/10萬［1-2］。腦梗死的發(fā)病與血糖及血脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化、血液高凝狀態(tài)、精神心理因素等密切相關(guān)，通常驟然起病，進展迅速，在數(shù)小時或1～2 d內(nèi)病情即可達到高峰［3］。急性腦梗死通常以突然出現(xiàn)的頭暈頭痛、單側(cè)肢麻或乏力，或伴有延髓性麻痹癥狀，出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳、發(fā)音障礙，部分急性腦梗死患者還有神志異常甚至昏迷不醒。腦血管阻塞是急性腦梗死進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在發(fā)病的早期階段及早阻斷血管阻塞進程能顯著阻止梗死面積的進一步擴大，溶栓治療是治療急性腦梗死、挽救缺血腦組織的主要方法［4］。中醫(yī)從整體出發(fā)，對急性腦梗死進行治療，并積累了豐富的經(jīng)驗?；A(chǔ)研究證實，很多中藥單藥、藥對及方劑具有抗栓、抗炎、改善灌注及腦保護作用，可提高治療療效，并能減少因西醫(yī)治療帶來的某些毒副作用［5］。本研究采用豁痰逐瘀方聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）治療急性腦梗死患者。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［6］關(guān)于腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)者；發(fā)病時間＜6 h者；年齡≤75歲者；收縮壓＜180 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）者；5分＜NIHSS評分＜25分者，接受溶栓治療者；中醫(yī)辨證屬痰瘀互結(jié)證；資料完整，依從性良好；經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者如實掌握該研究方案具體內(nèi)容，并簽署知情同意書者。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦外傷、腦出血或顱內(nèi)占位性病變或其他嚴重出血性疾患者；合并昏迷等嚴重神志障礙或有吞咽困難者；近2周內(nèi)曾行大的外科手術(shù)者；合并其他重要臟器嚴重器質(zhì)性病變或嚴重心衰、腎衰、呼衰者；凝血功能障礙者；合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；精神或認知功能障礙者。

1.2 臨床資料 選取2021年1月至2022年1月瓊海市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者90例，隨機分為觀察組與對照組各45例。對照組男性25例，女性20例；年齡41～74歲，平均（60.77±4.63）歲；發(fā)病至入院時間0.5～5.5 h，平均（3.11±0.32）h；吸煙者15例；合并糖尿病者12例，高血壓者11例，房顫者14例，冠心病者6例。觀察組男性27例，女性18例；年齡42～75歲，平均（61.12±4.71）歲；發(fā)病至入院時間0.5～6.0 h，平均（3.05±0.29）h；吸煙者13例；合并糖尿病者13例，高血壓者12例，房顫者15例，冠心病者5例。兩組性別、年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均參照指南［6］給予規(guī)范化治療，予以控制管理血壓、控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。對照組予以注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim，20 mg，進口注冊證號S20110051）以0.9 mg/kg，最大劑量＜90 mg靜脈溶栓治療，先在1 min內(nèi)靜脈推注10%劑量，剩余劑量在1 h內(nèi)靜脈泵連續(xù)泵完，24 h后予阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次；阿托伐他汀20～40 mg，每晚1次口服。觀察組24 h后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予豁痰逐瘀方：當(dāng)歸15 g，熟地黃12 g，川芎 15 g，赤芍 12 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，丹參15 g，天南星12 g，法半夏10 g，枳實15 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，橘紅12 g，石菖蒲10 g，竹茹10 g，甘草6 g。瘀血重者，可酌加重桃仁、紅花劑量；痰瘀化熱者，加黃芩、山梔；頭暈、頭痛明顯者，加菊花、夏枯草；腑實大便不通者，加大黃，但用量宜輕。每日1劑，水煎2次取汁200 mL，早晚各1次口服，連續(xù)2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和改良RarIkin量表（MRS）評估神經(jīng)功能損害程度及日常生活能力。2）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血檢測白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。3）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血檢測NSE、S100β蛋白水平。4）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較用t檢驗。計數(shù)資料以n、%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后NIHSS、MRS評分比較 見表1。兩組治療前NIHSS、MRS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后NIHSS低于、MRS評分高于治療前（均P＜0.05），且觀察組治療后NIHSS低于、MRS評分高于對照組（均P＜0.05）。

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后NIHSS評分21.37±2.24 9.65±1.09*△21.23±2.18 14.37±1.64*MRS評分30.14±3.59 68.47±5.31*△29.86±3.64 54.82±4.72*

2.2 兩組治療前后血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較 見表2。兩組治療前血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較（±s）

組別觀察組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后IL-6（pg/L）72.42±6.53 39.86±4.77*△72.39±6.47 51.74±5.83*hs-CRP（mg/L）15.37±1.79 6.75±0.71*△15.42±1.82 9.63±0.96*TNF-α（pg/L）112.76±30.50 51.72±14.69*△114.38±29.47 73.69±18.84*

2.3 兩組治療前后S100β及NSE水平比較 見表3。兩組治療前S100β及NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后患者S100β及NSE水平均較治療前下降（均P＜0.05），且觀察組S100β及NSE水平指標(biāo)均低于對照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后S100蛋白及NSE水平比較（±s）

表3 兩組治療前后S100蛋白及NSE水平比較（±s）

組 別 時 間S100β（ng/L）NSE（μg/L）觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后4.36±0.62 0.93±0.18*△4.33±0.58 1.96±0.36*25.17±2.22 9.64±1.22*△25.23±2.18 14.85±1.87*

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較 見表4。兩組均有不良反應(yīng)發(fā)生，但經(jīng)藥物減量或?qū)ΠY處理后癥狀及指標(biāo)恢復(fù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近（P＞0.05）。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較（n）

3 討 論

腦梗死發(fā)生后，由于相應(yīng)腦組織血液供應(yīng)突然中斷，會出現(xiàn)局部腦組織的缺血缺氧性壞死，導(dǎo)致神經(jīng)細胞水腫及細胞器溶解，引起局部炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細胞壞死，繼而損傷患者神經(jīng)功能，出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀［7］。臨床上，部分急性腦梗死患者在發(fā)病后短時間內(nèi)梗死面積會進一步擴大，或出現(xiàn)腦水腫、繼發(fā)性腦出血，因此，在發(fā)病24 h內(nèi)極易發(fā)生神經(jīng)功能惡化。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，急性腦梗死早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率約為5%～40%，而大部分腦梗死患者后期會遺留不同程度神經(jīng)功能障礙［8］。腦梗死發(fā)生后，在腦組織局部缺血區(qū)周邊會出現(xiàn)缺血半暗帶，缺血半暗帶中依然殘存的神經(jīng)元存活，挽救該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元是減輕神經(jīng)功能受損、促進神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵［9］。國內(nèi)外的指南均明確建議，對于沒有明顯禁忌證的急性腦梗死患者應(yīng)當(dāng)及早溶栓，靜脈內(nèi)溶栓治療能溶解靜脈內(nèi)血栓，促進血管再通，最大限度恢復(fù)腦組織正常功能［10］。rtPA屬于基因重組溶栓藥，與纖維蛋白親和力強，能激活血栓中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，同時并不會引起系統(tǒng)性纖溶狀態(tài)，廣泛運用于急性心肌梗死及急性腦梗死的溶栓治療［11-12］。rtPA能溶解血栓，減輕血管阻塞，改善腦組織血液供應(yīng)，同時還能抑制自由基，能有效改善梗死區(qū)周圍缺血半暗帶功能，繼而減少腦組織壞死，減輕神經(jīng)功能損傷［13］。但溶栓治療仍存在諸多不足，首先rtPA治療時間窗窄、血栓穿透力欠佳；其次，在溶栓治療后，仍存在血管再閉塞可能，以上因素均影響了溶栓療效［14］?；谝曰颊甙Y狀為中心，在西醫(yī)溶栓治療基礎(chǔ)上，尋找一種即可增加臨床療效又不會增加臨床風(fēng)險的方法具有積極意義。研究及臨床發(fā)現(xiàn)，溶栓后配合使用中藥，能改善缺血區(qū)血供，促進側(cè)支循環(huán)建立，加強腦組織保護，減少氧自由基釋放［15］。

根據(jù)腦梗死的臨床表現(xiàn)，可將腦梗死歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，本病好發(fā)于老年人群，多因飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、情志不調(diào)所誘發(fā)，引起機體氣血逆亂，產(chǎn)生風(fēng)、火、痰、瘀等病理產(chǎn)物，其病位在腦，病機無外虛、火、風(fēng)、痰、氣、血六端，此六端又可相互影響，交結(jié)為患［16-17］。痰濁和瘀血既是腦梗死的主要致病因素，同時也是其主要病理產(chǎn)物，均可單獨見于腦梗死，同時，又可相互膠結(jié)，相兼為?。?8］。《丹溪心法》中有言，“痰挾瘀血，遂成窠囊”，王綸在《明醫(yī)雜著》一書中提出“所以古人論中風(fēng)偏枯麻木、酸痛、不舉諸證，以氣虛死血痰飲為言，言論其病之根源，以血病痰病為本也”，均闡明了痰濁與瘀血致病的相關(guān)性。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)證發(fā)病率在所有中風(fēng)病中所占比例較高，并貫穿中風(fēng)急性期、恢復(fù)期及后遺癥期整個過程［19］。張仲景在《金匱要略·中風(fēng)病脈證并治篇》中記載了“侯氏黑散治大風(fēng)”，首次運用痰瘀同治法治療中風(fēng)，而后世多位醫(yī)家均對此方法有過論述，王綸極力倡導(dǎo)痰瘀同治治療中風(fēng)，認為單純使用血藥而忽略痰藥不能有效流通經(jīng)絡(luò)、驅(qū)逐病邪。清代喻嘉言則主張在益氣基礎(chǔ)上，化痰祛瘀并舉治療中風(fēng)［20］。藥理研究顯示，臨床上常用的很大一部分活血祛瘀中藥往往具有擴張血管，改善循環(huán)，降低血液黏稠度，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，而化痰藥通常具有降低顱內(nèi)壓，消除腦水腫作用［21-22］，這與西醫(yī)治療腦梗死原則有共通之處，這也從現(xiàn)代科學(xué)層面為痰瘀同治治療腦梗死提供一定的佐證。

豁痰逐瘀方由當(dāng)歸、熟地黃、川芎、赤芍、桃仁、紅花、丹參、天南星、法半夏、枳實、茯苓、白術(shù)、橘紅、石菖蒲、竹茹、甘草組成。方中赤芍、川芎行血活血，桃仁、紅花、丹參活血祛瘀通絡(luò)，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，使活血不傷血，養(yǎng)血不留瘀，合熟地黃養(yǎng)血益陰，兼能清痰瘀所化之熱，白術(shù)、茯苓、甘草益氣健脾以化痰飲，橘紅、天南星、法半夏利氣燥濕而祛痰；石菖蒲開竅通心，枳實破痰利膈，竹茹清燥開郁，使痰消火降。

本研究采用豁痰逐瘀方聯(lián)合rtPA對急性腦梗死患者進行治療，結(jié)果表明在NIHSS及mRS評分方面，相較于對照組，觀察組具有明顯優(yōu)勢，提示服用豁痰逐瘀方能有效減輕急性腦梗死溶栓后臨床癥狀，提高療效，改善神經(jīng)功能及遠期預(yù)后。研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組炎性因子及S100β及NSE水平指標(biāo)均低于對照組，表明該方案可抑制急性腦梗死炎癥反應(yīng)，減輕炎性損傷，并能抑制神經(jīng)細胞凋亡，發(fā)揮腦保護作用。

綜上所述，豁痰逐瘀方聯(lián)合rtPA可能通過調(diào)節(jié)急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)、抑制神經(jīng)細胞凋亡、降低梗死后神經(jīng)缺損程度進而達到減輕臨床癥狀，提高療效，改善神經(jīng)功能的作用，具有較高安全性。