石宇晴 孫忠人 郭玉懷 梁 吉 尹洪娜

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東 廣州 510000；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000）

2016年，在《膿毒癥和感染性休克的第三個國際共識定義（膿毒癥-3）》一文中，將膿毒癥定義更正為：一種由于宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，引起器官功能損傷的疾?。?］。膿毒癥以其常見、發(fā)病因素多且復(fù)雜、致死率極高的特點(diǎn)，令人們談“膿毒癥”色變。JAMA雜志在2018年發(fā)表的研究指出，膿毒癥的病理生理反應(yīng)十分復(fù)雜［2］。不僅激活促炎通路、抗炎先天免疫通路及適應(yīng)性免疫通路，而且根據(jù)患者接受的感染和治療手段會引起機(jī)體發(fā)生不同的免疫系統(tǒng)變化［2］。這是造成對膿毒癥治療方法存在爭議的原因之一。

針灸療法是一種非入侵性治療方法，不僅具有刺激神經(jīng)興奮、控制炎癥、改善組織功能等優(yōu)勢［3-4］，還能迅速逆轉(zhuǎn)某些急癥、重癥［5-6］。根據(jù)唐藝丹等［7］對中外7個數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年10月1日，分散于20個研究中的1 337例膿毒癥患者的治療情況進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為針灸對膿毒癥患者有一定的治療作用。本文將近年來針灸治療膿毒癥的機(jī)制和現(xiàn)代臨床應(yīng)用總結(jié)歸納如下，期待能為臨床醫(yī)生利用針灸治療膿毒癥提供新的思路。

1 針灸治療膿毒癥的機(jī)制

1.1 針灸調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及通路治療膿毒癥

目前有大量關(guān)于針灸治療膿毒癥及膿毒癥引發(fā)器官損傷的研究，發(fā)現(xiàn)針灸可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)某些炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)及對某些有關(guān)炎癥的信號通路調(diào)節(jié)，減輕膿毒癥對機(jī)體的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，電針預(yù)治療可減少膿毒癥大鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β的表達(dá)量、減少炎癥反應(yīng)及因膿毒癥引發(fā)的急性腎損傷［8］。研究還發(fā)現(xiàn)，電針預(yù)治療可抑制膿毒癥大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞激活、血清及海馬中TLR4/NF-κB信號通路表達(dá)、減少炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡的發(fā)生，降低膿毒癥引起的腦損傷［9］。Zhang等［10］發(fā)現(xiàn)，在兔內(nèi)毒素休克引起的肺損傷模型中，HO-1和ERK1/2通路與電針的抗炎作用有關(guān)。韓悅等［11］通過對兔耳緣靜脈注射脂多糖，引起內(nèi)毒素休克誘發(fā)急性肺損傷的研究證明，電針刺激兔雙側(cè)足三里和肺俞穴，可激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路，這可能與HO-1表達(dá)上調(diào)從而抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。2020年，謝璨燦等［12］利用電針針刺雙側(cè)內(nèi)關(guān)及足三里穴治療膿毒癥急性肺損傷，推測電針的治療作用可能與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)的JAK1/STAT3信號通路有關(guān)。Mo及同事經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出：電針能減少神經(jīng)炎性反應(yīng)、炎癥因子表達(dá)，增加小膠質(zhì)細(xì)胞中PICK1-TLR4復(fù)合物形成，治療膿毒癥相關(guān)腦病［13］。

1.2 針灸激活神經(jīng)抗炎通路治療膿毒癥

針灸可激活特定的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，以防止炎癥和感染性疾病對身體造成的影響［14］。與體液抗炎通路相比，神經(jīng)抗炎通路具有以下3個特點(diǎn)：1）靈敏。神經(jīng)抗炎通路在輕度至中度外周炎癥反應(yīng)中占主要調(diào)節(jié)作用。相反，急性、強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)以體液抗炎機(jī)制為主［15］；2）迅疾。在體內(nèi)，體液抗炎通路與神經(jīng)抗炎通路共同監(jiān)控機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，神經(jīng)調(diào)節(jié)快于內(nèi)分泌調(diào)節(jié)；3）局限。研究發(fā)現(xiàn)，與體液抗炎通路相比，神經(jīng)抗炎通路對靶器官的調(diào)控作用更加精準(zhǔn)［16］。

1.2.1 迷走神經(jīng)-腎上腺通路 經(jīng)過研究證實(shí)，針灸穴位產(chǎn)生的軀體感覺信號通過脊髓傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，投射到孤束核、迷走神經(jīng)背核等初級核團(tuán)，并與內(nèi)臟傳入神經(jīng)信號匯集、整合后發(fā)出傳出神經(jīng)沖動，經(jīng)迷走神經(jīng)傳出，傳遞到腎上腺，對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響［17-18］。2014年，有研究者用電針足三里的治療方法治療盲腸結(jié)扎和穿刺的膿毒癥大鼠模型，結(jié)果顯示電針可減少大鼠血清中TNF、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、亞硝酸鹽和高遷移率族蛋白1（HMGB1）的表達(dá)量，并提高大鼠的生存率，而這一切均與迷走神經(jīng)-兒茶酚胺通路相關(guān)［19］。同年，有學(xué)者［18］發(fā)表了一篇關(guān)于電針通過激活迷走神經(jīng)-腎上腺-多巴胺通路發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而治療膿毒癥的文章。文中，作者對小鼠行頸部及膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)，證明電針的抗炎能力與迷走神經(jīng)有關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)，多巴胺能D1激動劑在腎上腺功能不全的多菌性腹膜炎模型鼠中可抑制全身炎癥并減少小鼠死亡率。為了進(jìn)一步明確針灸對全身炎癥的調(diào)控作用，作者在體外用內(nèi)毒素處理了模型組及電針組動物的血液。證明內(nèi)毒素可誘導(dǎo)模型組動物血中產(chǎn)生大量TNF，而電針組動物血液中產(chǎn)生少量TNF（差異有顯著性）。此研究不僅證明針灸治療膿毒癥是通過激活迷走神經(jīng)-腎上腺-多巴胺抗炎通路，也為針灸調(diào)節(jié)全身免疫提供了有力的證據(jù)。2021年《Nature》報(bào)道的一篇文章中也再次證實(shí)用低強(qiáng)度電針刺激足三里穴能夠激活迷走神經(jīng)-腎上腺抗炎通路并抑制脂多糖誘導(dǎo)的全身炎癥［20］。

1.2.2 迷走神經(jīng)-膽堿能通路 感染膿毒癥的組織釋放炎癥刺激信號，信號通過感覺神經(jīng)傳入孤束核，激活迷走神經(jīng)，迷走神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，與炎性細(xì)胞表面的α7亞基煙堿乙酰膽堿受體相互作用，降低促炎細(xì)胞因子合成，調(diào)控炎癥反應(yīng)［21］。這一過程普遍被人們認(rèn)定為“膽堿能抗炎通路”。2003年的一則報(bào)道表明，乙酰膽堿遏制巨噬細(xì)胞TNF的釋放需要α7亞基煙堿乙酰膽堿受體，說明α7亞基煙堿乙酰膽堿受體在膽堿能抗炎通路發(fā)揮抑制促炎細(xì)胞因子合成中起著必不可少的作用［22］。5年后，人們發(fā)現(xiàn)α7亞基煙堿乙酰膽堿的特異性激動膽堿可明顯減少膿毒癥小鼠體內(nèi)TNF、HMGB1含量，并抑制了核因子（NF）-κB活化，顯著降低了膿毒癥小鼠的死亡率［23］。胡森等有頗多關(guān)于電針足三里穴治療膿毒癥的研究，發(fā)現(xiàn)切斷迷走神經(jīng)后，針灸無法改變膿毒癥引發(fā)的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，且這一情況與注射了膽堿能N受體α7亞基阻斷劑的膿毒癥模型鼠類似，說明針灸可激活迷走神經(jīng)-膽堿能通路，調(diào)控膿毒癥引發(fā)的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，治療膿毒癥［24-25］。根據(jù)吳建濃等［26］對電針治療的膿毒癥模型大鼠血清及腸組織中HMGB1、腦腸肽激素水平的測量，推斷出電針的抗炎作用可能與激活膽堿能通路有關(guān)。相關(guān)的實(shí)驗(yàn)均證明針灸可以通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)-膽堿能通路發(fā)揮抗炎作用，從而治療膿毒癥。

1.2.3 交感神經(jīng)-脾通路 研究發(fā)現(xiàn)，脾臟是人體重要的免疫器官。在炎癥刺激后，激活交感神經(jīng)-脾通路主要表現(xiàn)為：脾臟血流量的增加和免疫細(xì)胞功能的激活［27］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在注射脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，切斷大鼠內(nèi)臟交感神經(jīng)，血漿中TNF-α表達(dá)量較假手術(shù)組明顯提高［28］；同時接受電針治療，脾切除組大鼠血清中TNF-α含量明顯多于假手術(shù)組［29］，證明在炎癥反應(yīng)中交感神經(jīng)-脾通路可以被激活。根據(jù)Komegae等［30］對大量有關(guān)神經(jīng)元抗炎作用的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)并推測，脾臟白髓的交感神經(jīng)末梢分泌出去甲腎上腺素，會激活附近巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上的β2腎上腺素受體，從而產(chǎn)生與脾神經(jīng)激活相關(guān)的抗炎作用。2020年的1項(xiàng)研究表明，電針足三里穴可造成盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)+脾切除術(shù)大鼠體內(nèi)CD3+CD4+/CD3+CD8+細(xì)胞和Treg/T17細(xì)胞含量升高，說明電針可減少炎癥反應(yīng)且脾臟與電針治療膿毒癥有關(guān)［31］。同年，Liu等［32］通過交叉遺傳研究方法再次證實(shí)，電針能夠通過激活交感神經(jīng)-脾臟通路，對機(jī)體的炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而減少膿毒癥對機(jī)體的損傷。綜上，針灸治療膿毒癥與交感神經(jīng)-脾通路的抗炎作用密不可分。

2 針灸治療膿毒癥的臨床應(yīng)用

膿毒癥引發(fā)多器官損傷是炎癥風(fēng)暴和病原微生物介導(dǎo)的組織侵襲的結(jié)果［33］。由此對心血管、呼吸、腎臟、胃腸、神經(jīng)和代謝等功能產(chǎn)生影響，對患者的生命造成嚴(yán)重的威脅［34］。臨床對治療膿毒癥及由膿毒癥引發(fā)的多器官損傷有較多研究，發(fā)現(xiàn)針灸治療此類疾病有良好的效果。經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，電針可明顯上調(diào)膿毒癥患者體內(nèi)CD14+單核細(xì)胞HLA-DR含量，下調(diào)血漿中TNF-α、IL-6含量，提高治療總有效率，證明針灸可提高患者的免疫功能，改善臨床預(yù)后［35］。研究發(fā)現(xiàn)，通過針灸足三里穴的治療方法可明顯改善膿毒癥患者臨床相關(guān)評分，減少血液中血乳酸、血清降鈣素原含量，說明針灸可能通過影響膿毒癥患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子釋放，減輕膿毒癥對機(jī)體的損傷［36］。有研究發(fā)現(xiàn)，電針可有效輔助藥物對膿毒癥心肌損傷患者進(jìn)行治療［37］。宋偉等［38］研究發(fā)現(xiàn)電針魚際、足三里、曲池穴輔助治療可明顯調(diào)整行機(jī)械通氣的膿毒癥患者膈肌功能，改善呼吸功能狀態(tài)。曾一千等［39］通過對膿毒癥急性腎損傷患者行針灸治療發(fā)現(xiàn)，經(jīng)針灸治療的患者血清胱抑素C、尿素氮、肌酐、IL-6及TNF-α明顯少于未經(jīng)針灸治療的患者；接受血液凈化治療次數(shù)及時間明顯少于未經(jīng)針灸治療的患者；急性生理與慢性健康評分也明顯好于未經(jīng)針灸治療的患者。連佳明等［40］將上海某中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院自2020年11月至2021年3月診斷為膿毒癥急性胃腸損傷患者隨機(jī)平均分為對照組（35人）、針灸治療組（35人）。其中，對照組患者僅接受常規(guī)治療；針灸治療組患者不僅接受常規(guī)治療還需要額外接受連續(xù)7 d的針灸治療。療程結(jié)束后對兩組患者進(jìn)行比較，可以看出針灸可改善患者臨床評分、AGI分級、胃腸道功能、腸黏膜屏障。證明針灸對膿毒癥誘發(fā)的急性胃腸損傷有良好的治療作用。經(jīng)一系列研究發(fā)現(xiàn)，采用一種特殊的取穴方法——通督調(diào)神針法，可改善膿毒癥相關(guān)性腦病患者的認(rèn)知功能障礙，此療效可能與通督調(diào)神針法可減輕膿毒癥患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)［41］。

3 討論與展望

當(dāng)前，研究已深入到針灸調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及通路的表達(dá)、激活神經(jīng)抗炎通路的角度治療膿毒癥。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，針灸對膿毒癥及由膿毒癥引發(fā)的多器官損傷的患者也有良好的治療效果。但是，通過對研究的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在目前研究中存在一些不足。首先，模擬膿毒癥所用的動物模型多為脂多糖誘導(dǎo)、盲腸結(jié)扎和穿刺。此類模型無法模擬臨床中膿毒癥患者出現(xiàn)的各種癥狀，而且沒有詳細(xì)比較兩種模型的區(qū)別和聯(lián)系。建議在今后的研究中，對兩種模型進(jìn)行詳細(xì)的比較，以更好地對標(biāo)臨床中膿毒癥患者出現(xiàn)的情況［3］。其次，對于穴位的選擇、電針的刺激頻率及時間還需要進(jìn)行仔細(xì)比較。文獻(xiàn)中對于針灸治療膿毒癥選用的穴位、電針的刺激頻率及時間不完全統(tǒng)一。建議在未來的研究中，將取穴、刺激頻率、時間3個影響因素中的兩個影響因素固定，比較一個影響因素對疾病治療的效率，以得出最優(yōu)的治療方案。其次，如何將動物實(shí)驗(yàn)中選用的針灸強(qiáng)度轉(zhuǎn)化為臨床中患者適用的針灸強(qiáng)度？建議將動物實(shí)驗(yàn)與臨床研究進(jìn)行配合研究。再次，可以從不同神經(jīng)抗炎通路之間相互作用關(guān)系的角度，將研究由線連成面，形成一套完整的針灸激活神經(jīng)抗炎通路網(wǎng)絡(luò)。最后，建議中、西醫(yī)院在臨床治療膿毒癥中添加針灸療法，并進(jìn)行預(yù)后情況追蹤，總結(jié)出治療膿毒癥的最優(yōu)方案。