賈 敏 梁 曉 杜琬晴 焦薇薇 王 敏 張昕洋 陳 倩雷 林 段佳鈺 童晨光 廖 星 魯 喦△ 張?jiān)蕩X△

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

腦出血是一種以頭痛、惡心、嘔吐和神經(jīng)功能惡化為主要表現(xiàn)，危害性極大的非外傷性腦實(shí)質(zhì)出血［1］。全球每年約有200多萬(wàn)人發(fā)病，占所有卒中患者的10%～15%［2-3］。其30 d內(nèi)的死亡率為37%～52%，1年內(nèi)的死亡率為54%［4］；36%的腦出血幸存者在出院時(shí)仍有中至重度殘疾，隨訪(fǎng)至6個(gè)月，可生活自理者占比不到 20%［2，5］。

在中國(guó)，高血壓腦出血占原發(fā)性腦出血的75%［6］，主要發(fā)生在基底節(jié)區(qū)、丘腦等腦的深部結(jié)構(gòu)［7］。高血壓是最強(qiáng)的致病因素［OR=9.18，95%CI（6.80～12.39）］［8-9］。西醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別和處理至關(guān)重要，如清除血腫、控制顱內(nèi)壓、減少腦水腫等［7］，但療效欠佳，證據(jù)充足的有效的藥物或手術(shù)治療仍缺乏［10-11］。

醒腦靜注射液由《溫病條辨》中安宮牛黃丸化裁而來(lái)，由天然麝香、冰片、梔子、郁金等組成，具清熱解毒、涼血活血、開(kāi)竅醒腦之效，可用于腦栓塞、腦出血急性期氣血逆亂、腦脈瘀阻所致的昏迷、偏癱、口喎等。研究顯示醒腦靜注射液可促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)，降低神經(jīng)功能損傷，改善生活質(zhì)量等［12-13］。但醒腦靜注射液治療高血壓腦出血研究現(xiàn)狀尚缺乏全面系統(tǒng)梳理，故本研究采用證據(jù)圖的方法，借助圖表等對(duì)醒腦靜注射液治療高血壓腦出血研究的基本特征及結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，以全面準(zhǔn)確地展示該領(lǐng)域取得的證據(jù)、進(jìn)展及存在的問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；研究對(duì)象為高血壓腦出血患者，疾病診斷符合1996年《各類(lèi)腦血管病診斷要點(diǎn)》、2007年《中國(guó)腦血管病防治指南》《中國(guó)腦出血診治指南（2014）》等標(biāo)準(zhǔn)。年齡≥18歲，不限疾病所處分期及病程，不限性別；試驗(yàn)組干預(yù)措施中需含有醒腦靜注射液；結(jié)局指標(biāo)不做限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位顱內(nèi)出血（如蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜外血腫、硬膜下血腫）；臨床試驗(yàn)方案；會(huì)議摘要；數(shù)據(jù)無(wú)法提取或有嚴(yán)重錯(cuò)誤的研究；無(wú)法獲取全文；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究（前者保留第1篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇）。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 依托循證課題，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、CNKI、VIP、Wanfang，并查詢(xún)ClinicalTrials.gov和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，收集中醫(yī)藥治療高血壓性腦出血的中英文文獻(xiàn)，建立中醫(yī)藥治療高血壓性腦出血數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年9月10日。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞主要為高血壓性腦出血、出血性中風(fēng)、腦出血、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、中成藥、注射液、注射劑、針刺等，英文檢索詞主要為hypertensive intracerebral hemorrhage，intracerebral hemorrhage，Chinese medicine，traditional Chinese medicine，Chinese patent medicine，injection，acupuncture等。按照研究類(lèi)型及干預(yù)措施等對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分類(lèi)。本研究納入的文獻(xiàn)均直接來(lái)源于以上建立的中醫(yī)藥治療高血壓腦出血數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 納入文獻(xiàn)篩選 由2位研究者根據(jù)事先確定的篩選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，可通過(guò)討論或由第三方裁決。將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress（v3.2.0.7350）文獻(xiàn)管理軟件，查重后，首先閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，以閱讀全文的方式對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩，以確定是否納入。采用Excel建立資料提取表提取資料，具體條目主要包括研究文獻(xiàn)的方法學(xué)特征、發(fā)表時(shí)間、人口學(xué)基線(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證、總樣本量、醒腦靜用法用量、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)、隨訪(fǎng)時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量由2名研究者根據(jù)Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0［14］中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果。具體包括：隨機(jī)序列生成，分配隱藏，對(duì)患者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法，不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，其他偏倚（被指證有欺騙行為，與特定的研究設(shè)計(jì)有關(guān)的潛在偏倚來(lái)源，如混雜、沾染、樣本量、不良事件收集和報(bào)告、利益沖突等）。需要對(duì)文獻(xiàn)做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)高、低或者不確定的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)總結(jié)分析采用文字描述結(jié)合圖表形式。其中，趨勢(shì)描述用折線(xiàn)圖，比例分布用餅狀圖，頻數(shù)比較用條形圖或柱狀圖，研究方法學(xué)質(zhì)量采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 見(jiàn)圖1。初步檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)得到文獻(xiàn)151 837篇，納入分析的醒腦靜注射液治療高血壓腦出血的RCT 93篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 入選文獻(xiàn)質(zhì)量 見(jiàn)圖2。隨機(jī)分配方法，28項(xiàng)（30%）為低風(fēng)險(xiǎn)，采用隨機(jī)數(shù)字表及抽簽等方式進(jìn)行隨機(jī)分組，3項(xiàng)（3%）［15-17］為高風(fēng)險(xiǎn)，采用入院日期、入院先后順序等方式進(jìn)行隨機(jī)，62項(xiàng)（67%）為不清楚；隨機(jī)分配方案隱藏，6項(xiàng)（6%）［18-23］為低風(fēng)險(xiǎn)，采用不透光密封的信封進(jìn)行隨機(jī)分配方案隱藏，87項(xiàng)（94%）為不清楚；患者和工作人員盲法，6項(xiàng)（6%）［19-22，24-25］實(shí)施盲法，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，86項(xiàng)（93%）為不清楚；1項(xiàng)（1%）［23］僅對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲，故為高風(fēng)險(xiǎn)；結(jié)局評(píng)價(jià)者設(shè)盲，僅1項(xiàng)（1%）［23］提及對(duì)其設(shè)盲，故為低風(fēng)險(xiǎn)，6項(xiàng)（6%）［19-22，24-25］明確提及僅對(duì)患者設(shè)盲，未對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者設(shè)盲，故為高風(fēng)險(xiǎn)，86項(xiàng)（93%）為不清楚；數(shù)據(jù)完整性，90項(xiàng)（97%）數(shù)據(jù)完整，為低偏倚，2項(xiàng)（2%）［26-27］未報(bào)告納入統(tǒng)計(jì)分析患者數(shù)量及失訪(fǎng)情況，故為不清楚，1項(xiàng)（1%）［28］為高風(fēng)險(xiǎn)，組間缺失數(shù)據(jù)不均衡；選擇性報(bào)告研究結(jié)果，以文獻(xiàn)方法學(xué)部分與結(jié)果部分對(duì)應(yīng)查看的方法進(jìn)行判斷，92項(xiàng)（99%）進(jìn)行了完整報(bào)告，為低風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)（1%）［26］方法學(xué)部分未提及要觀察指標(biāo)，故為不清楚。其他偏倚來(lái)源均為不清楚。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

2.3 RCT研究發(fā)表年度趨勢(shì) 見(jiàn)圖3。2003年至2017年研究數(shù)量總體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，但呈“鋸齒狀”波動(dòng)，且于2015年達(dá)到頂峰（11篇），2017年后研究數(shù)量逐年減少。

圖3 醒腦靜注射液治療高血壓腦出血RCT發(fā)表年度趨勢(shì)

2.4 期刊發(fā)文量 見(jiàn)圖4。學(xué)位論文4篇［18-19，21，29］，會(huì)議論文1篇［30］，余88篇文章發(fā)表在66種雜志上。其中1 篇英文文獻(xiàn)［23］發(fā)表于 Chinese Journal of Integrative Medicine，余87篇均為中文文獻(xiàn)。發(fā)表文章數(shù)量2篇及以上的雜志共12個(gè)。

圖4 不同期刊高血壓腦出血發(fā)文量（≥2篇）

2.5 研究開(kāi)展地 所有研究均為中國(guó)學(xué)者于國(guó)內(nèi)開(kāi)展，其中河北省發(fā)文數(shù)量最多（n=10）。

2.6 臨床研究規(guī)模 見(jiàn)圖5。受試者人數(shù)最少為30例［26］，最多為 258例［20，22］，60～100例者最多，為48項(xiàng)RCT，占51%。

圖5 臨床研究規(guī)模

2.7 中醫(yī)辨證分型 僅3篇研究報(bào)告納入患者的證型［18，20，31］，2 篇［20，31］研究報(bào)告證型診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別為《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［32］及《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［33］。

2.8 干預(yù)措施對(duì)比方式及醒腦靜注射液用法用量干預(yù)措施對(duì)比方式：93項(xiàng)研究中，85項(xiàng)研究為雙臂試驗(yàn)，8項(xiàng)RCT為多臂試驗(yàn)。57項(xiàng)研究均采用內(nèi)科保守治療，32項(xiàng)研究均采用外科手術(shù)治療，2項(xiàng)研究［15，34］為試驗(yàn)組采用手術(shù)，對(duì)照組采用內(nèi)科保守治療，另有2項(xiàng)多臂試驗(yàn)［24，35］，兩組采用手術(shù)治療，對(duì)照組采用內(nèi)科保守治療。研究對(duì)比方式：加用醒腦靜注射液對(duì)比西醫(yī)治療的研究最多，為55項(xiàng)，其次為加用醒腦靜注射液聯(lián)合其他中醫(yī)干預(yù)措施對(duì)比西醫(yī)治療，為13項(xiàng)；加用醒腦靜注射液并聯(lián)用其他西醫(yī)干預(yù)措施對(duì)比加用醒腦靜注射液研究為12項(xiàng)，加用醒腦靜注射液及其他中醫(yī)干預(yù)措施對(duì)比加用醒腦靜注射液研究為4項(xiàng)，另有其他對(duì)比方式者研究為9項(xiàng)，如加用醒腦靜注射液與加用醒腦再造丸/膠囊對(duì)比等。醒腦靜注射液適應(yīng)證：說(shuō)明書(shū)中指出該藥可用于中風(fēng)所致的昏迷，國(guó)家醫(yī)保目錄及多個(gè)地方醫(yī)保目錄均指出該藥限用于中風(fēng)昏迷或神志障礙者。僅17項(xiàng)研究納入的患者均具有意識(shí)障礙，11項(xiàng)研究納入的患者中同時(shí)有意識(shí)清醒和意識(shí)障礙者，59項(xiàng)研究未明確提及納入患者的意識(shí)狀態(tài)，6項(xiàng)研究明確提及僅納入無(wú)昏迷患者。用藥途徑：該藥的用藥途徑為肌肉注射或靜脈滴注。3項(xiàng)［35-37］研究未按照說(shuō)明書(shū)的要求用藥，為局部灌注，余研究均為靜脈滴注治療。單次用藥劑量：該藥的用藥劑量為肌肉注射每次2～4 mL，每日1～2次；靜脈滴注每次10～20 mL。90項(xiàng)靜脈滴注的研究中，除7項(xiàng)研究未明確單次使用劑量，1項(xiàng)［38］研究疾病初期為40 mL，14 d后調(diào)整為20 mL外，每次用量為10～20 mL的研究最多（59項(xiàng)），40～50 mL的研究最少（1項(xiàng)）［39］，見(jiàn)圖6。使用頻率：90項(xiàng)靜脈滴注的研究中，除7項(xiàng)研究未提及使用頻率外，76項(xiàng)研究每日使用1次，6項(xiàng)研究每日使用2次，1項(xiàng)研究使用頻率為1～2次/d［40］，見(jiàn)圖7。溶劑使用情況：說(shuō)明書(shū)指出，靜脈滴注時(shí)需用5%～10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250～500 mL稀釋。90項(xiàng)靜脈滴注的研究中，61項(xiàng)研究按照說(shuō)明書(shū)使用溶劑，20項(xiàng)研究未提及溶劑使用情況，9項(xiàng)研究提及運(yùn)用葡萄糖或者0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行稀釋?zhuān)刺峒叭軇┯昧俊?/p>

圖6 研究中醒腦靜注射液用藥劑量

圖7 研究中醒腦靜注射液使用頻率

2.9 醒腦靜注射液干預(yù)時(shí)機(jī)、治療時(shí)長(zhǎng)及隨訪(fǎng) 干預(yù)時(shí)機(jī)：納入發(fā)病14 d內(nèi)患者最多為63篇文獻(xiàn)，2篇文獻(xiàn)［41-42］僅納入發(fā)病6 h內(nèi)患者，另有28篇文獻(xiàn)未提及患者所處時(shí)期。治療時(shí)長(zhǎng)劃分為4個(gè)時(shí)段，分別為1周內(nèi)、1～2周、2周至1個(gè)月、1～3個(gè)月。治療時(shí)長(zhǎng)1～2周的研究最多，為63項(xiàng)，其次為2周至1個(gè)月者，為23項(xiàng)研究，1周內(nèi)的研究為5項(xiàng)，另有1項(xiàng)［28］治療時(shí)長(zhǎng)為35 d，1項(xiàng)［43］未提及治療時(shí)長(zhǎng)。隨訪(fǎng)方面，僅1項(xiàng)［22］于治療90 d后進(jìn)行隨訪(fǎng)，2項(xiàng)［28，43］于治療6個(gè)月后進(jìn)行隨訪(fǎng)。2.10 醒腦靜注射液臨床評(píng)價(jià) 見(jiàn)圖8。醒腦靜注射液臨床療效評(píng)價(jià)主要分為以下幾類(lèi)指標(biāo)。1）遠(yuǎn)期預(yù)后：Glasgow預(yù)后評(píng)分（GOS）、改良Rankin量表（mRS）等。2）替代指標(biāo)：血腫情況如血腫體積，水腫情況如腦水腫體積。凝血及血流變：凝血功能、血液流變學(xué)。炎癥相關(guān)指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。氧化相關(guān)指標(biāo)：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）等。神經(jīng)保護(hù)與損傷因子：神經(jīng)保護(hù)因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1），神經(jīng)損傷因子如髓鞘堿性蛋白（MBP）等；其他理化檢測(cè)：血常規(guī)、肝腎功等。3）癥狀體征：神經(jīng)功能缺損依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、中國(guó)腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表（CSS）等；意識(shí)狀態(tài)依據(jù)格拉斯哥昏迷指數(shù)量表（GCS）等；中醫(yī)證候依據(jù)中醫(yī)證候積分；其他癥狀體征包括并發(fā)癥的發(fā)生、認(rèn)知功能-簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、體溫、脈搏等。4）日常生活能力：Barthel指數(shù)（BI）、日常生活能力量表（ADL）。5）生活質(zhì)量：腦卒中專(zhuān)用生活質(zhì)量量表（SS-QOL）、生活質(zhì)量綜合評(píng)定答卷（GQOLI）等。6）有效率：采用《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)1995》計(jì)算的總有效率等。7）經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估：住院時(shí)間、住院費(fèi)用等。8）安全性評(píng)價(jià)：不良事件、血腫擴(kuò)大等。臨床研究對(duì)有效率、神經(jīng)功能缺損、血腫情況等方面關(guān)注較多，而對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后、中醫(yī)證候、生活質(zhì)量等關(guān)注較少。

圖8 醒腦靜注射液治療高血壓腦出血臨床評(píng)價(jià)證據(jù)分布

3 討 論

文獻(xiàn)總體質(zhì)量低，考慮因素：多為單中心小樣本臨床試驗(yàn)，受發(fā)表偏倚的影響可能存在“小樣本效應(yīng)”，即小樣本量更傾向獲益的結(jié)果，從而高估效應(yīng)值，影響研究結(jié)論的可靠性、可重復(fù)性［44-45］；未按照CONSORT聲明［46］進(jìn)行RCT報(bào)告，無(wú)法保證報(bào)告的完整、清晰和透明；未參考SPIRIT聲明［47］進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，當(dāng)研究結(jié)果評(píng)價(jià)包含主觀指標(biāo)時(shí)分配隱藏和盲法的不充分或質(zhì)量欠佳，會(huì)高估RCT的結(jié)果效應(yīng)值［48-49］。

建議未來(lái)能夠開(kāi)展多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段參考SPIRIT聲明［47］進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并于ClinicalTrials.gov進(jìn)行方案注冊(cè)，實(shí)施中做好質(zhì)量控制，待研究完成按照CONSORT聲明［46］進(jìn)行RCT報(bào)告，如此可有望提高中醫(yī)臨床研究質(zhì)量，并于國(guó)際期刊發(fā)表，從而獲得國(guó)際認(rèn)可。

研究文章的數(shù)量呈下降趨勢(shì)，考慮與國(guó)家政策的出臺(tái)、中藥注射液安全性有關(guān)。2015年，《關(guān)于控制公立醫(yī)院醫(yī)療費(fèi)用不合理增長(zhǎng)的若干意見(jiàn)》指出，公立醫(yī)院藥品收入占醫(yī)療收入比重需逐年下降。故從2017年下半年開(kāi)始，各地紛紛將中藥注射液及輔助性用藥列為重點(diǎn)監(jiān)控對(duì)象［50］。安全性方面，靜脈輸液比其他給藥方式相比更易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，而且不良反應(yīng)發(fā)生更快、更嚴(yán)重，其風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于口服、肌肉注射等給藥方式［51］，且關(guān)于中藥注射劑不良反應(yīng)的報(bào)道增多，爭(zhēng)議不斷。

客觀看待中藥注射液安全性問(wèn)題，根據(jù)《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告：2020》［52］，注射劑（不含疫苗）總體不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，化學(xué)藥品注射劑占88.1%，中藥注射劑占7.8%，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，化學(xué)藥品注射劑占90.4%，中藥注射劑占6.1%，中藥注射液與化學(xué)藥物注射液總體相比安全性較好。且喜炎平注射液、血必凈注射液、醒腦靜注射液等均被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，并在疫情期間發(fā)揮重要作用，張伯禮院士即指出需要為中藥注射液正名，對(duì)于臨床多年實(shí)踐有效且經(jīng)過(guò)安全評(píng)價(jià)的中藥注射劑，應(yīng)該予以推廣使用［53］。

臨床應(yīng)用與辨證分型存在一定的差異，醒腦靜注射液的使用很少進(jìn)行辨證論治，建議臨床應(yīng)用過(guò)程應(yīng)四診合參辨證使用。《中藥注射劑臨床使用基本原則》［54］和《中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》［55］中即強(qiáng)調(diào)，中藥注射液的使用需遵循辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。

辨證施治利于分析出中藥注射劑所主病證中不同中醫(yī)證候與療效的關(guān)系度，發(fā)現(xiàn)中藥注射液發(fā)揮作用的優(yōu)勢(shì)人群［56］；利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。有研究即發(fā)現(xiàn)非辨證用藥組較辨證組出現(xiàn)不良反應(yīng)者較多［57］，同時(shí)《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告：2020》亦指出辨證使用中藥有助減少和避免不良反應(yīng)/事件。

“超說(shuō)明書(shū)用藥”又稱(chēng)“藥品說(shuō)明書(shū)外用藥”“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)的用法［58］。

醒腦靜注射液在高血壓腦出血治療中存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況：1）超功能主治，研究納入的患者中含有意識(shí)清醒者或完全將意識(shí)障礙的患者排除，此屬于超功能主治用藥。2）超劑量使用，藥品說(shuō)明書(shū)中靜脈滴注為1次10～20 mL，但研究中劑量可達(dá)40 mL?！吨兴幾⑸鋭┡R床合理使用技術(shù)規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》［54］及相關(guān)研究［59］即指出，藥物濃度越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。3）超給藥途徑，如微創(chuàng)清除術(shù)后于顱內(nèi)注入醒腦靜注射液進(jìn)行灌洗。有研究亦發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在24家醫(yī)院中普遍存在［60］。

需要指出的是有些超說(shuō)明書(shū)用藥則獲得國(guó)際、國(guó)內(nèi)診療指南的推薦，如多奈哌齊藥品用于血管性癡呆的治療雖屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，但獲得《2016中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》［61］推薦。《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄（2020年版）》［62］亦指出該藥用于血管性癡呆的治療雖為超說(shuō)明書(shū)用藥，但有證據(jù)支持。故超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)客觀看待，我國(guó)新版“醫(yī)師法”即首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超說(shuō)明書(shū)用藥寫(xiě)入法條，第二十九條指出：在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。同時(shí)亦應(yīng)建立針對(duì)中藥的《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄》，對(duì)有證據(jù)支持的中藥超說(shuō)明書(shū)使用給予規(guī)范，以避免無(wú)證據(jù)的盲目應(yīng)用。

針對(duì)臨床療效指標(biāo)存在的問(wèn)題，建議參考COMET數(shù)據(jù)庫(kù)核心指標(biāo)集進(jìn)行制定。結(jié)局指標(biāo)多樣，研究間結(jié)果報(bào)告差異性比較大，不利于研究數(shù)據(jù)二次利用。核心指標(biāo)集為特定健康或衛(wèi)生保健領(lǐng)域的所有臨床試驗(yàn)中作為最低要求進(jìn)行測(cè)量和報(bào)告的一組商定的結(jié)局指標(biāo)［63］，可規(guī)范結(jié)局指標(biāo)的選擇、測(cè)量與報(bào)告［64］。

建議研究者按照COMET數(shù)據(jù)庫(kù)［65］提供的核心指標(biāo)集確定研究結(jié)局指標(biāo)及指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于尚無(wú)核心指標(biāo)集的疾病建議加快核心指標(biāo)集的研制工作。

建議選用更具有說(shuō)服力的指標(biāo)并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)多為短期隨訪(fǎng)獲得的替代指標(biāo)，缺乏硬指標(biāo)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。有研究亦發(fā)現(xiàn)［66］，中醫(yī)治療缺血性卒中RCT中，亦常用實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值作為中間和替代指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療效果。硬指標(biāo)或終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)可直接反映患者的感受、功能或生產(chǎn)狀況，與患者生命和生活直接相關(guān)，此類(lèi)結(jié)局指標(biāo)多為患者關(guān)心且可以直接感受到的，建議臨床研究采用終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)作為主要結(jié)局指標(biāo)［67］。對(duì)于高血壓腦出血，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)患者的生存情況及運(yùn)用mRS評(píng)定患者獨(dú)立生活能力至關(guān)重要。

建議構(gòu)建規(guī)范化和客觀化的中醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)是中醫(yī)研究區(qū)別于西醫(yī)研究的特色之處。建議構(gòu)建規(guī)范化和客觀化的中醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)涵蓋患者關(guān)注結(jié)局指標(biāo)，如患者主觀感覺(jué)、功能狀態(tài)及生存質(zhì)量等［68］，一方面可充分體現(xiàn)中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)作為中醫(yī)藥臨床研究主要結(jié)局指標(biāo)的臨床價(jià)值，另一方面，可更全方位展示中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)所在——形神同治［69］。

本研究應(yīng)用證據(jù)圖方法對(duì)醒腦靜注射液治療高血壓腦出血的臨床研究進(jìn)行梳理，發(fā)現(xiàn)研究總體質(zhì)量較低，亟須需完善隨機(jī)序列生成、分配隱藏及盲法以提高研究方法學(xué)質(zhì)量；存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況，建議規(guī)范使用，用于腦出血伴有昏迷或神志障礙者；結(jié)局指標(biāo)測(cè)量上多為短期隨訪(fǎng)的替代指標(biāo)，建議結(jié)局指標(biāo)的選擇參考COMET數(shù)據(jù)庫(kù)的核心指標(biāo)集，并將死亡事件發(fā)生或mRS作為主要結(jié)局指標(biāo)并注意長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，同時(shí)建立中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以更凸顯中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)。