閆 賀 龔卓之 劉 濤

（中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102）

急性腸胃炎（AGE）是消化系統(tǒng)一種常見的疾病，多發(fā)生在夏秋季，具有高流行性以及高發(fā)病率的特點，國外發(fā)病率約為0.9次/（人·年）［1-2］，國內約0.56次/（人·年）［3］。此病多由細菌或病毒感染所致，其中病毒感染是全球范圍內引起急性胃腸炎的主要病因［4-5］。病毒可通過已感染者的食物、排泄物或氣溶膠等進行傳播［6］，從而引起胃腸道黏膜急性炎癥性改變，以腹瀉、惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱為主要臨床表現，可伴有全身酸痛、乏力，嚴重者會出現脫水、電解質紊亂、休克等。常規(guī)的西醫(yī)治療采用止瀉、補液、抗感染，對于緩解臨床癥狀尚可，但是存在不良反應較多的情況。且抗生素的頻繁使用導致耐藥率不斷升高，所以常規(guī)治療并非最佳方案。經過大量臨床實踐發(fā)現中醫(yī)藥治療胃腸道疾病安全性較高，可以彌補上述不足之處。本病歸屬于中醫(yī)的“泄瀉”范疇。《素問·太陰陽明論篇》［7］講“飲食不節(jié)，起居不時者，陰受之……陰受之則入五臟……下為飧泄”，說明以外感六淫或飲食內傷為泄瀉病因?！毒霸廊珪ば篂a》［8］言“泄瀉之本，無不由脾胃”，強調泄瀉病機根本在于脾胃，脾胃受損，升降失調，濁清不分，大腸傳導失司則為泄瀉。經方葛根芩連湯是治療急性胃腸炎的臨床常用方，現為綜合評估葛根芩連湯的臨床療效及安全性進行系統(tǒng)評價，為今后中醫(yī)藥治療急性胃腸炎提供可靠的醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

納入標準：1）確診急性腸胃炎；2）研究中明確給出診斷標準、受試者的基線信息；3）干預措施，治療組以葛根芩連湯為基礎方的中藥治療或者葛根芩連湯聯合常規(guī)西藥治療，對照組均予常規(guī)西藥進行治療；4）主要結局為臨床總有效率，次要結局為臨床癥狀改善時間（包括腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、發(fā)熱等）以及不良反應發(fā)生情況。排除標準：1）非隨機對照研究；2）研究對象為兒童的隨機對照研究；3）綜述、動物實驗、會議文獻、名家經驗、重復發(fā)表的文獻予以剔除。

1.2 檢索策略

全面檢索中文數據庫［中國學術期刊網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫］和英文數據庫（Cochrane Library、Embase、PubMed），中文檢索詞為“急性胃腸炎”“急性腸胃炎”“急性腸炎”“葛根芩連湯”，檢索式為：（主題詞=葛根芩連湯）AND（主題=急性腸胃炎+急性胃腸炎+急性腸炎）。英文檢索以主題詞和自由詞相結合的方式進行，檢索詞為“acute gastroenteritis”“acute enteritis”“Gegen Qinlian Decoction”“traditional Chinese medicine”，檢索式為：（（（acute gastroenteritis）OR（acute enteritis））AND（Gegen Qinlian Decoction））AND（traditional Chinese medicine）。時限為建庫至2022年6月。

1.3 文獻篩選與數據提取

應用文獻管理軟件EndnoteX9進行重復文獻剔除，再由2名研究人員按照制定的納入及排除標準獨立閱讀標題和摘要進行篩選。判定為初步納入的文獻進行全文閱讀，完全符合標準的研究納入最終的薈萃分析，存在異議的文獻由兩人協(xié)商處理或者交由第三人進行判斷。對確定納入的文獻進行信息及數據提取，包括作者姓名、出版時間、干預措施、樣本量、基線特征、結局指標等Meta分析中會用到的數據。

1.4 質量評價與統(tǒng)計分析

質量評價與數據分析均用RevMan5.4軟件完成。根據Cochrane手冊所提供的7個維度的偏倚來源，對隨機序列產生的方式、是否存在分配隱藏、盲法實施方式、數據完整性等方面進行評價。

研究中的臨床總有效率、不良反應發(fā)生情況等計量資料用相對危險度（RR）表示合并后的效應量。臨床癥狀改善時間等連續(xù)變量根據計量單位是否相同選用均數差（MD）或者標準化均數差（SMD）表示合并后的效應量，并計算95%的置信區(qū)間。使用卡方檢驗對納入文獻的異質性進行判斷，根據得出的I2值確定效應模型，若I2＜50%則表明納入文獻之間異質性較小，故采用固定效應模型；若I2＞50%則表明納入文獻之間異質性較大，需用隨機效應模型，并采用逐篇剔除的方式進行敏感性分析，探討異質性的可能來源并判定最終結果的穩(wěn)定性。結局指標不適合做Meta分析的可作描述性分析。最后均采用森林圖表示分析結果，漏斗圖表示潛在的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索

初步檢索得到以葛根芩連湯為基礎方治療急性胃腸炎的研究中文文獻共計162篇，英文文獻9篇。導入EndnoteX9軟件進行重復文獻識別，剔除55篇重復文獻。閱讀題目和摘要剔除明顯不符合納入標準的文獻余52篇，再進行全文閱讀判定是否符合納入標準，最終得到可納入文獻共計19篇。詳細見流程圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本信息

見表1。共納入19篇文獻，共涉及1 940名參與者，其中試驗組998人，對照組937人。所納入的研究均有明確的西醫(yī)/中醫(yī)診斷標準，共涉及兩種干預措施的比較，一種為葛根芩連湯加味與常規(guī)西藥組的對比，另一種為葛根芩連湯聯合西藥與常規(guī)西藥的對比。有17個研究的療程均為3 d。所有文獻均報告了臨床有效率。共9篇文獻報告了臨床癥狀改善時間，其中7篇報告了腹痛的改善時間，9篇報告了腹瀉的改善時間，8篇報告了惡心嘔吐的改善時間，6篇報告了發(fā)熱的改善時間。8篇文獻提及不良事件的發(fā)生情況。3篇文獻提及炎癥因子的變化情況，詳情見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 質量評價

所納入的文獻中均未報告詳細的試驗方案及實施過程，是否涉及分配隱藏均未從得知。4篇文獻［9，16，18，21］用到的是隨機數字表法，13篇［10-11，13-15，17，19，22-27］文字描述隨機但未提及具體實施方法，1篇［9］報告病例脫落5例，5篇［10-11，15，17，23］僅報告了部分結局指標差異性具有統(tǒng)計學意義，未報告具體數據。全部納入文獻均未發(fā)現有選擇報告偏倚及其他偏倚。具體風險偏倚評估見圖2。

圖2 納入文獻質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 納入的所有研究均報告了臨床總有效率，按照干預方式的不同進行亞組分析。異質性分析得到葛根芩連湯加減的中藥組對比常規(guī)西藥組，各研究之間具有同質性（I2=0%，P=0.63），故選用固定效應模型。結果：葛根芩連湯加減中藥組對比常規(guī)西藥顯示出更高的臨床有效率，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.16，95%CI［1.10，1.21］，P＜0.05）；葛根芩連湯聯合西藥組對比常規(guī)西藥組，組間異質性較?。↖2=23%，P=0.24），同樣選用固定效應模型。結果：葛根芩連湯聯合西藥組對比常規(guī)西藥組臨床有效率更高，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.20，95%CI［1.14，1.27］，P＜0.05）。詳見圖3。

圖3 臨床總有效率森林圖

2.4.2 惡心嘔吐 兩種干預方式共計有6個研究［9，18-20，24，26］給出惡心嘔吐改善時間的具體數據，異質性檢驗發(fā)現各研究間異質性較大（I2=82%，P＜0.05），遂采取逐個剔除的方式進行敏感性分析，剔除曹晶晶［20］的研究后異質性大幅降低（I2=53%，P=0.07），采用隨機效應模型進行分析。結果：以葛根芩連湯為基礎方的中藥治療方法在惡心嘔吐改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-9.16，95%CI［-9.55，-8.78］，P＜0.05），見圖4。

圖4 臨床癥狀（惡心嘔吐）改善時間森林圖

2.4.3 腹瀉 腹瀉為急性胃腸炎最常見的臨床表現，共9篇文獻［9，18-21，24-27］給出腹瀉改善時間的具體數據。經異質性檢查發(fā)現各個研究間存在較大異質性（I2=88%，P=0.007），剔除鄒志強［24］的研究后進行分析（I2=64%，P=0.007）。結果：以葛根芩連湯為基礎方的中藥治療方法在腹瀉改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-4.79，95%CI［-5.19，-4.38］，P＜0.05）。見圖5。

圖5 臨床癥狀（腹瀉）改善時間森林圖

2.4.4 腹痛 7篇文獻［9，18-20，24，26-27］給出腹瀉改善時間的具體數據，異質性檢查發(fā)現潘以豐［26］的研究存在較大異質性（I2=78%，P=0.000 1），遂剔除后進行分析（I2=66%，P=0.01）。結果：以葛根芩連湯為基礎方的中藥治療方法在腹痛改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-8.51，95%CI［-8.72，-8.30］，P＜0.05）。詳見圖6。

圖6 臨床癥狀（腹痛）改善時間森林圖

2.4.5 發(fā)熱 有6個研究［18-21，24-25］把發(fā)熱這一臨床癥狀作為觀察指標，存在較大異質性（I2=90%，P＜0.000 01），但在敏感性分析中發(fā)現，逐一剔除每個研究對最終結果影響不大，說明結果較穩(wěn)定，選擇隨機效應模型進行合并分析。結果：以葛根芩連湯為基礎方的中藥治療方法在發(fā)熱改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-6.69，95%CI［-6.93，-6.44］，P＜0.05）。詳見圖7。

圖7 臨床癥狀（發(fā)熱）改善時間森林圖

2.4.6 炎癥因子變化情況 共3個研究［15，18，26］檢測了炎癥因子的變化，涉及的血清炎癥因子分別有：白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子（TNF-α）。由于研究數量太少無法進行Meta分析。3個研究結果都表明以葛根芩連湯為基礎方的中藥治療可降低炎癥因子水平，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.4.7 不良反應發(fā)生情況 在這19個研究中，共有8個研究［10，12-13，16，18，20，22-23］報告了不良反應發(fā)生。對這8篇文獻提供的不良反應數據進行分析，得到I2=0%，P=0.49，各研究之間無異質性，選用固定效應模型。結果：以葛根芩連湯為基礎方的中藥治療組不良反應發(fā)生情況少于常規(guī)西藥治療組，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=0.35，95%CI［0.19，0.66］）。詳見圖8。

圖8 不良反應發(fā)生情況森林圖

2.4.8 發(fā)表偏倚分析 對主要結局指標進行發(fā)表偏倚分析，所納入的19個研究按照干預方式分為兩個亞組，共同繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚的評估，結果兩個亞組的漏斗圖均顯示出一定的不對稱性，考慮存在一定的發(fā)表偏倚。見圖9。

圖9 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

3.1 本研究的意義

急性腸胃炎的常規(guī)治療會選用喹諾酮類抗生素、β-內酰胺類抗生素或者大環(huán)內酯類廣譜抗生素，優(yōu)點在于作用時間長且用藥次數少，但是由于臨床使用的規(guī)范性不強，抗生素的頻繁應用導致病菌的耐藥性逐步提高，使得醫(yī)療難度大大增加［28-29］。而實際上，據流行病學調查顯示，只有10%～30%的急性腹瀉患者需要使用抗生素［30-31］，亦有作為輔助治療的藥物如益生菌、蒙脫石散、消旋卡多曲、鋅等可用于改善急性胃腸炎的腹瀉癥狀和持續(xù)時間，但只有部分學者進行了療效評估的臨床試驗，因此尋找治療急性胃腸炎的更優(yōu)方案，減少抗生素的使用，更有效地縮短急性胃腸炎癥狀的緩解時間尤為重要。經過大量臨床實踐發(fā)現葛根芩連湯療效顯著，此方出自《傷寒論》［32］第34條“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止。脈促者，表未解也，喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之”。方由葛根、黃芩、黃連、甘草組成，具有解表清里之功。以葛根為君藥，其性味甘、辛而涼，歸脾胃經，輕清升發(fā)，有解表退熱、升陽止瀉之用；以苦寒之黃芩、黃連為臣，有清熱燥濕、厚腸止痢之效；最后加炙甘草以調和諸藥，共達外疏內清、表里兼治之意。原方只此4味藥，藥簡效宏。現代藥理學有研究［33］分析揭示了該方可通過作用于炎癥反應相關靶點（JUN、IL-6、NF-κB等）和信號通路（Toll樣受體、TNF、MAPK、HIF-1、VEGF等）發(fā)揮其功效。亦有相關動物實驗證實了其解熱抗菌［34］、抗炎止瀉［35］的功用。但以往研究并未對葛根芩連湯治療急性胃腸炎的臨床療效進行分析，所以本研究基于已發(fā)表的葛根芩連湯治療急性胃腸炎的臨床研究數據進行薈萃分析得出結論，結果顯示葛根芩連湯對于急性腸胃炎的臨床療效、癥狀改善時間、降低炎癥因子水平、不良事件發(fā)生率等均優(yōu)于甲磺酸左氧氟沙星、阿奇霉素片、蒙脫石散等常規(guī)西藥治療，可作為臨床用藥的更佳選擇，值得推廣應用。同時本研究結果可以為未來葛根芩連湯進行丸劑、散劑、口服液等中成藥的新藥研發(fā)提供理論支持。

3.2 本研究的局限性

1）方法學質量較低。高質量的醫(yī)學證據需要科學的方法學設計、嚴格的實施過程、正確的數據處理以及規(guī)范的研究報告。但本研究所納入的文獻中均未提供詳細的試驗方案，大部分僅字面表述隨機，無法判定實施的過程中是否存在分配隱藏而產生選擇偏倚。非盲法難以控制信息偏倚的產生，尤其是對主觀評價的結局指標會產生一定程度的影響。這些都會使研究的內部真實性降低，從而無法獲得良好的外推性，影響臨床實際推廣。2）納入標準本身存在局限。納入的都是成年人，對兒童急性胃腸炎效果未知；研究的地區(qū)均為中國，所以地區(qū)、種族等因素對最終結果的影響未知；干預方式均為以葛根芩連湯為基礎方聯合中藥加減或西藥，得出的結論包含了部分混雜因素的影響，單獨使用葛根芩連湯的臨床療效未知。3）評價標準難以得到公認。一方面，本研究的主要結局指標是臨床總有效率（分為：顯效、有效、無效），這種定性評價的判定標準比較寬泛，易受研究者主觀判斷的影響。另一方面，臨床癥狀改善時間等次要結局指標比較片面化，無法反映中醫(yī)整體觀念的特色。4）漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，只基于已發(fā)表的陽性結果進行匯總分析可能會夸大臨床療效。

綜上，葛根芩連湯治療急性胃腸炎臨床效果顯著且安全性高。鑒于以上局限性，該結論還需通過高質量的RCTs進行驗證，也可以通過干預性的真實世界研究（RWS）進行驗證，RWS不僅可以彌補RCTs外部真實性不足的問題，也可以和中醫(yī)藥的理念更貼合，以患者為中心反映整體療效。但無論哪種研究，都需要以科學規(guī)范的方法學為指導，以統(tǒng)一公認的結局評價標準為抓手，才能得出更準確的結論。為此可引入核心指標集概念構建中醫(yī)臨床療效模糊綜合評價方法［36］，解決評價指標不一致的問題，為臨床決策提供可靠的醫(yī)學證據。