趙榕，汪奎，王娟，謝鑫，牛彩琴

1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，四川 南充 637000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以存在持續(xù)性氣流限制及相關(guān)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為主要特征的一類典型慢性氣道病變，以呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰為主要癥狀[1-2]，尤其在秋冬寒冷季節(jié)更為顯著[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，COPD在我國的發(fā)病率及死亡率高且呈持續(xù)增長趨勢，其中40歲以上的為其高發(fā)人群[4]。有研究顯示，2019年COPD成為全球老年患者第3大死因[5]，預(yù)計(jì)2060年其死亡人數(shù)將高達(dá)540萬[6]。COPD給家庭及社會造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力。西醫(yī)治療COPD常用支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合激素，主要緩解患者的咳喘癥狀，部分患者依從性差，長期使用副作用大且無法阻止患者肺功能持續(xù)惡化。

COPD屬祖國醫(yī)學(xué)“肺脹”的范疇，中醫(yī)藥治療肺脹歷史悠久、療效顯著，具備個體化、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)等特點(diǎn)。生理情況下，五臟之間按照“相生相克、制則生化”的五行規(guī)律相互聯(lián)系；病理情況下，“母子相及、相乘相伍”為五臟之間疾病傳變的基本途徑。所謂“金水相生”，正是根據(jù)五行相生的關(guān)系，通過益肺補(bǔ)腎實(shí)現(xiàn)母子同補(bǔ)的代表性治法。近年來許多醫(yī)家從五行理論研究肺脹，以期突破目前西醫(yī)治療COPD的困境。有研究證實(shí)，中醫(yī)藥運(yùn)用“補(bǔ)肺溫腎、納氣平喘”的方法能明顯改善慢阻肺患者的肺功能、降低急性加重的頻率、提高其生活質(zhì)量，具有較好的臨床療效[7-8]。本文通過中醫(yī)傳承計(jì)算平臺分析近20年中國知識資源總庫有關(guān)中醫(yī)藥治療肺腎氣虛型COPD的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，研究其核心藥物組合及潛在新方，總結(jié)用藥規(guī)律，旨在挖掘“金水相生”法治療COPD的有效方藥，為進(jìn)一步臨床推廣和新藥研發(fā)提供理論支持，造福廣大慢阻肺患者。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 以《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》(CNKI)(2000-2020年)的期刊、文獻(xiàn)為檢索源。檢索詞為“COPD”O(jiān)R“慢阻肺”O(jiān)R“肺脹”O(jiān)R“喘證”AND“肺腎氣虛”O(jiān)R“金水相生”O(jiān)R“補(bǔ)益肺腎”檢索項(xiàng)選擇“主題”，匹配項(xiàng)選擇“精確”，以“時(shí)間”為排序方式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并包含肺腎氣虛型中醫(yī)辨證分型；(2)文獻(xiàn)符合臨床隨機(jī)對照研究，且結(jié)果證明中藥復(fù)方或中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療具有更好療效；(3)中藥處方完整，用量規(guī)范，且為內(nèi)服；(4)隨癥加減的經(jīng)方，只保留其原基礎(chǔ)方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)組方重復(fù)的文獻(xiàn)；(2)綜述類、國醫(yī)大師經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類、動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；(3)針灸、按摩推拿、穴位貼敷等非藥物處方治療；(4)單味藥的方劑。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與核對 為確保數(shù)據(jù)挖掘的準(zhǔn)確性，由兩人協(xié)同執(zhí)行數(shù)據(jù)錄入工作，一人先將所選的藥方數(shù)據(jù)信息記錄中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(V3.0)的軟件系統(tǒng)，再由另一人多次執(zhí)行數(shù)據(jù)信息審核。同時(shí)為防止異名同藥，中草藥名稱及功效的規(guī)范統(tǒng)一以《中國藥典(2020版)》為準(zhǔn)[9]。如“蘇條參”統(tǒng)一為“北沙參”、“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”、“云茯苓”統(tǒng)一為“茯苓”、“制附子”統(tǒng)一為“附子”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析 利用中醫(yī)傳承統(tǒng)計(jì)平臺(V3.0)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過中醫(yī)傳承計(jì)算平臺模塊的“頻次分析”和“基本信息統(tǒng)計(jì)”，得到用藥頻次、四氣及五味的統(tǒng)計(jì)分析。將置信度設(shè)定為0.8，支持度個數(shù)為80，可得組方規(guī)律。點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”模塊，得到各藥物之間的網(wǎng)絡(luò)圖。點(diǎn)擊“聚類分析”，通過設(shè)定合適的相關(guān)度與懲罰度，獲取新方聚類的核心組合，再次提取組合獲得新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)及功效 共檢索出274篇文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)共甄選出了符合條件并供錄用的方劑共211首。通過頻次統(tǒng)計(jì)分析得知，錄入的211首方劑中所含中藥共計(jì)176味，累計(jì)使用頻次為2 445次，經(jīng)審核確認(rèn)有12味中藥的使用頻次大于50，排序前6的分別為黃芪、熟地黃、甘草、五味子、茯苓、黨參(表1)。藥物功效以補(bǔ)虛類、化痰止咳平喘類、利水滲濕類、活血化瘀類藥物為主(圖1)。

表1 用藥頻次≥25的中藥Table1 Traditional Chinesemedicinewith medication frequency≥25

圖1 藥物功效統(tǒng)計(jì)Figure1 Drug efficacy statistics

2.2 中藥四氣五味及歸經(jīng) 對系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)出的176味中草藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析并排序，結(jié)果顯示治療COPD的中草藥以溫性藥為主，占總數(shù)的49.75%；其次平性藥占25.94%，寒性藥居第3位占20%(圖2)。甘味藥應(yīng)用最多，占總數(shù)的43.21%，其次為苦味藥(25.91%)、辛味藥(19.77%)、酸味藥(6.53%)、咸味藥(4.57%)(圖3)。藥物主要?dú)w肺、腎經(jīng)，其次為脾、心、肝經(jīng)(圖4)。

圖2 藥物四氣統(tǒng)計(jì)Figure2 Statisticsof thefour Qiof drugs

圖3 藥物五味統(tǒng)計(jì)Figure3 Statisticsof thefiveflavorsof drugs

圖4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)Figure4 Statisticsof drug normalization

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥物組合 選擇中醫(yī)傳承平臺的"組方規(guī)律"模板，將支持度個數(shù)設(shè)定為80，置信度為0.8，提取出8對使用頻次≥80次的高頻用藥組合共7味，即茯苓、五味子、熟地黃、黨參、黃芪、甘草、白術(shù)。排名前4的藥對為黃芪-熟地黃(81)、甘草-黃芪(79)、五味子-黃芪(75)、茯苓-黃芪(72)(表2)。將處方藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到關(guān)聯(lián)藥物組合共12對(表3)，點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”，得到常用藥物間的網(wǎng)絡(luò)圖(圖5)。

表2 用藥組合(頻次≥80)Table2 Drug combination(frequency≥80)

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.8)Table3 Drug association rules(Confidence≥0.8)

圖5 支持度為80，置信度為0.8的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Figure5 Network diagram of drug association rules with 80 support and 0.8 confidence

2.4 基于熵層次的聚類新處方分析 選擇“聚類分析”選項(xiàng)，設(shè)置相關(guān)參數(shù)及合適的相關(guān)度和懲罰度，得核心組合8個(表4)，再提取組合得到4個潛在新處方(表5)。

表4 藥物核心處方Table4 Coreprescription of drugs

表5 新處方Table5 New prescriptions

3 討論

肺脹多因久病肺虛，宣降失常、痰濁內(nèi)停，日久痰瘀互結(jié)，最終形成虛實(shí)夾雜的基本病機(jī)特點(diǎn)，每因感邪而誘發(fā)加重。清代醫(yī)家林佩琴提出“喘由外感者治肺，由內(nèi)傷者治腎”，指出肺脹從肺腎論治。何明教授[10]也認(rèn)為“虛、濕、瘀”為COPD的關(guān)鍵病機(jī)，隨著病程的延長，母病及子，致腎中精氣虧虛?，F(xiàn)代醫(yī)家主張肺腎兩虛型為COPD最常見的證型之一[11-12]。COPD秋冬寒冷季節(jié)易復(fù)發(fā)加重，與肺腎及四季的五行歸屬相通應(yīng)；結(jié)合《內(nèi)經(jīng)》“用寒遠(yuǎn)寒”、“虛則補(bǔ)其母”、“緩則治其本”等的治療原則，在肺脹的穩(wěn)定期運(yùn)用“金水相生”理論，通過補(bǔ)益肺腎、納氣平喘之法實(shí)現(xiàn)扶正驅(qū)邪、促進(jìn)康復(fù)的目的。

3.1 藥物頻次分析 通過藥物頻次分析顯示，治療肺腎氣虛型COPD的用藥頻率居前6位依次是：黃芪、甘草、熟地黃、五味子、茯苓、黨參，其以補(bǔ)虛藥為主，恰與肺脹穩(wěn)定期補(bǔ)虛固本的基本治則相一致。黃芪用藥頻次最高，被譽(yù)為補(bǔ)氣圣藥，能補(bǔ)氣升陽、益氣固表、利水消腫，擅長治療肺氣虛的咳喘乏力諸證。余維巍等[13]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖通過減少M(fèi)PO、MMP-9、TIMP-1的表達(dá)，降低肺組織羥脯氨酸的水平，抑制炎性細(xì)胞浸潤，延緩肺泡壁間隔增厚，改善呼吸道的重構(gòu)[12]。黨參甘平，歸肺脾經(jīng)，有補(bǔ)益肺脾、養(yǎng)血生津之效，通過“建中焦、護(hù)胃氣、存津液”，使氣血生化充盛，肺腎得養(yǎng)，咳喘易平，故可治療肺脾氣虛的咳嗽喘息、胸悶納差諸癥；現(xiàn)代藥理研究表明，黨參的主要活性成分Luteolin有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，可降低COPD患者血清TNF-α水平，提升肺的通氣功能[14]。熟地黃味甘，性微溫，入肝腎經(jīng)，有補(bǔ)血滋陰、填精益髓之功，為補(bǔ)腎之佳品；《本草便讀》述“熟地……自能獨(dú)入腎家，填精補(bǔ)血，為培助下元之首藥”，故治療肺脹久虛的下元虛損有奇效[15]；有研究表明，熟地可廣泛用于氣虛、陽虛諸證[16]；且熟地與黃芪、黨參相配，寓意“陰中求陽，氣血雙補(bǔ)”之功。五味子酸溫，入肺心腎經(jīng)，上斂肺氣止咳喘、下滋腎水固元陽，善療久咳久喘耗散肺氣之病變，故以小劑量五味子斂肺資腎。茯苓甘平，歸心肺脾腎經(jīng)；“諸濕腫滿，皆屬于脾”；脾氣虛弱，運(yùn)化失常，釀生痰濕，上貯于肺，致咳喘加重，故培土生金、健脾祛痰為慢阻肺患者的常用治法[17]；然已虛久病之人不宜用滌痰破氣之品，以免犯虛虛實(shí)實(shí)之禁忌而浩劫正氣；茯苓甘淡，健脾益氣、滲濕利水、寧心安神，其補(bǔ)而不滯、利而不峻，佐諸補(bǔ)虛藥強(qiáng)扶正固本之力，達(dá)利濕運(yùn)脾而絕生痰之源，妙在引邪從小便而出，避免補(bǔ)藥滋膩礙中；旨在補(bǔ)中有瀉，寓瀉于補(bǔ)。甘草益氣補(bǔ)肺、調(diào)和諸藥。藥物組合頻次前5位的藥對為黃芪-熟地黃、黃芪-甘草、黃芪-茯苓、黃芪-五味子、黃芪-黨參。結(jié)合使用頻次前6味中藥恰似補(bǔ)肺湯的組方框架，共奏培本固元、納氣平喘之功，阻止肺脹病情進(jìn)展；其中“黃芪-熟地黃”藥對排在首位，體現(xiàn)了金水“陰陽互補(bǔ)、氣血兩生”的治法。

3.2 藥物功效分析 聚類分析顯示藥物功效分類主要為補(bǔ)虛藥，其次為化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥及活血化瘀藥等。肺朝百脈，助心行血。肺氣虧虛，助心行血功能不足，日久致血行瘀滯；同時(shí)肺氣虛致宣降不及、水道不暢、津液輸布障礙，水濕內(nèi)停，濕聚成飲，飲凝為痰，蘊(yùn)阻于肺。故復(fù)方以補(bǔ)肺溫腎治其本，化痰祛瘀治其標(biāo)，符合了COPD以“虛、痰、瘀”相夾的病理特點(diǎn)。

3.3 藥物四氣五味分析 由藥物四氣、五味圖結(jié)果顯示，肺腎氣虛型COPD患者以溫性藥居首，與“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治則不謀而合；同時(shí)縱觀整體用藥相對平和，無大熱大寒之品，也無破氣逐瘀之峻藥，更適宜老年COPD患者的本虛體質(zhì)。其五味以甘苦為主、其次為辛：甘能補(bǔ)能和能緩，歸肺脾腎經(jīng)，入上焦補(bǔ)肺固表、走中焦健脾和胃、達(dá)下焦溫腎填精；苦能泄能燥，降肺氣止咳平喘、燥濕化痰以祛邪；辛能散能行，走上焦宣發(fā)肺氣，入血分行氣活血。佐少量酸味之品，宣降相宜、散收有度，活血化瘀、順暢氣機(jī)。

3.4 藥物歸經(jīng)分析 藥物歸經(jīng)圖提示歸肺腎經(jīng)頻次最高，脾經(jīng)位列第3。肺脹病位首先在肺，肺虛外邪反復(fù)侵襲，使肺氣脹滿不能斂降，出現(xiàn)咳逆喘滿、動則加重；即“諸氣膹郁，皆屬于肺”。肺為金、腎屬水，肺金肅降，使水谷之精微下達(dá)于腎，以滋腎水、填腎精、強(qiáng)腎氣；同時(shí)腎陽的蒸騰氣化經(jīng)三焦至肺，潤肺金、補(bǔ)肺氣、固衛(wèi)陽；且手太陰肺經(jīng)與足少陰腎經(jīng)經(jīng)絡(luò)相通，在古代醫(yī)著有相關(guān)的論述：《靈樞·經(jīng)脈》“腎足少陰之脈……其直者，從腎上貫肝膈，入肺中”；《素問·病能論篇》“少陰脈貫?zāi)I絡(luò)肺”。若肺虛日久，輸布失常，金不生水，水谷精微不能下滋腎；反之日久腎虛，納藏失職，氣浮于上，致肺氣上逆；同時(shí)氣化失司不能蒸騰津液潤肺，進(jìn)而加重肺失宣降[18]。肺腎兩虛，痰濕稽聚，困脾滯胃，中焦失運(yùn)加重痰濕蘊(yùn)肺。故臨床上多以歸肺、腎、脾經(jīng)藥物治療肺腎氣虛證型COPD。

3.5 藥物關(guān)聯(lián)分析 中藥配伍關(guān)聯(lián)分析表明，常用藥對前5味依次為陳皮-黃芪、黨參-黃芪、白術(shù)-黃芪、山茱萸-熟地黃、五味子-黃芪，表明臨床中治療肺腎氣虛型COPD常用藥對并非全為治肺之品，還有補(bǔ)腎健脾之藥，正合五行“虛則補(bǔ)其母”的治則。臨床研究顯示，基于“金水相生”理論治療COPD療效頗佳[19]。脾胃為連接肺腎之樞紐，肺腎虛損常累及脾土；同樣，如李東垣所說：“脾胃一虛，肺氣先絕”，故肺脹患者也要重視調(diào)理脾胃[20]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖提示肺腎氣虛型COPD用補(bǔ)肺湯合麥味地黃丸為基本方加減化裁。補(bǔ)肺湯常用于治療咳喘癥[21]：脾為肺之母，黨參、白術(shù)、黃芪母子同補(bǔ)；腎乃肺之子，子虛必盜母氣，故用熟地黃、五味子斂肺填精補(bǔ)腎，佐以蘇子降氣化痰平喘；再合茯苓、陳皮醒脾行氣利濕。麥味地黃丸為肺腎陰虛之良方，張茜等[22]研究證明選用麥味地黃丸治療COPD，不僅能有效抑制炎癥因子釋放、減輕肺部損傷，還可抑制血管收縮、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞再生，改善肺部缺血缺氧狀態(tài)。故肺腎氣虛型COPD常以“補(bǔ)肺益腎、納氣平喘”以治其本，“化痰健脾、活血化瘀”而治其標(biāo)。

3.6 新處方分析 通過熵聚類數(shù)據(jù)分析，得出8對核心藥物、4組潛在新方，4組新方分別從痰瘀、氣陰兩虛及陽虛等方面論治，體現(xiàn)了以補(bǔ)肺益腎、納氣平喘為主，輔以祛痰化瘀的組方原則[23]。

新方1：白術(shù)、桂枝、淫羊藿、黃芪、巴戟天、蛤蚧。方中白術(shù)合黃芪寓玉屏散補(bǔ)肺氣之意，正如《素問.生氣通天論》“陽者，衛(wèi)外而為固也”所言，衛(wèi)氣旺則肌表固，肺氣盛則衛(wèi)氣強(qiáng)。反之，肺氣不足則衛(wèi)陽虧虛，可見畏寒自汗、易感冒、動則氣短等臨床表現(xiàn)。同時(shí)肺氣虛肅降無權(quán)，氣不達(dá)根，呼吸淺促，日久母病及子，腎氣虧虛，氣虛及陽致腎陽不足；而腎陽為機(jī)體諸陽之本，進(jìn)而致衛(wèi)陽更虛[24]。故常加入淫羊藿、巴戟天溫補(bǔ)腎陽；佐桂枝既溫腎陽益命門之火、又溫肺氣調(diào)營衛(wèi)以固表。蛤蚧入肺腎經(jīng)，補(bǔ)肺氣、益腎精、助元陽，為納氣定喘之良藥，故此方可用于肺腎氣虛或陽虛證。

新方2：熟地黃、山茱萸、山藥、麥冬、五味子、人參。腎為命門之府，藏元陰元陽，為陰中之陰；肺為華蓋之臟，朝百脈，喜潤惡燥，為陰中之陽。肺氣虛而始咳，久則津傷致金不生水，肺腎陰虛使咳喘加重。故通過滋腎填精以達(dá)養(yǎng)肺陰、潤肺燥，斂肺止咳[25]；故新方2重用熟地黃配山藥、山茱萸，取六味地黃丸三補(bǔ)之意滋陰補(bǔ)腎。配以麥冬、五味子及人參，恰為生脈地黃湯，補(bǔ)肺養(yǎng)陰助升降、滋腎填精固攝納，金水相生，氣陰同補(bǔ)。

新方3：補(bǔ)骨脂、菟絲子、枸杞、紫蘇子、牛膝。COPD病程漫長，肺氣虛致腎陽虛，陽損及陰，日久腎精必虧[26]；且肺脹多為老年患者，久病正虛，反復(fù)感邪，使病情持續(xù)進(jìn)展，預(yù)后較差。故新方3重用補(bǔ)骨脂溫陽固精、納氣平喘，菟絲子平補(bǔ)陰陽、固精縮尿，枸杞益精補(bǔ)血；三者聯(lián)用使腎精充盛、先天得養(yǎng)、正氣已盛、抗病能力增強(qiáng)；配以蘇子止咳平喘化痰、牛膝補(bǔ)肝腎活血利水?？v觀全方陰陽雙補(bǔ)、氣血并調(diào)，以達(dá)標(biāo)本兼治。

新方4：茯苓、黨參、冬蟲夏草、陳皮、核桃仁、當(dāng)歸。平旦為肺經(jīng)經(jīng)氣升發(fā)之時(shí)，陰氣仍重，“最虛之處便是容邪之地”，故肺腎氣虛型COPD患者多見此時(shí)咯痰喘甚。肺腎兩虛使肺不布津、腎不氣化，水液代謝、血液運(yùn)行障礙，痰瘀內(nèi)阻。故新方4重用核桃仁、冬蟲夏草補(bǔ)肺溫腎、納氣平喘，茯苓、黨參健脾利濕，絕生痰之源，四者聯(lián)合以治本。治痰先治氣，氣順痰自消，方中佐以陳皮行氣燥濕以化痰；當(dāng)歸補(bǔ)血活血祛瘀又通腑；二者痰瘀同治以祛邪。

綜上，文章借助中醫(yī)傳承計(jì)算平臺分析中醫(yī)藥治療肺腎氣虛型COPD的用藥規(guī)律，本虛標(biāo)實(shí)為其基本病機(jī)：本虛以肺腎兩虛為主，兼有脾虛；以痰濕、瘀血為其標(biāo)實(shí)且貫穿疾病全過程。以補(bǔ)肺益腎、納氣平喘、健脾益氣治其本，化痰祛瘀、行氣利水治其標(biāo)為特點(diǎn)的用藥規(guī)律。在藥物配伍中，常以歸肺腎脾經(jīng)，補(bǔ)益藥、止咳平喘藥為主，佐以活血、理氣之品。本文得出的4組新方組方規(guī)律與肺腎氣虛型COPD的基本病機(jī)相一致，期待本研究為COPD的中醫(yī)藥治療提供理論指導(dǎo)和臨床新思路。