張明華，張?jiān)鰪?qiáng)，崔芳，彭志晴，王雪，劉國(guó)樹(shù)

1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科，北京 100853；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 三亞 572013；3.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院保健科，海南 三亞 572013；4.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院放射科，海南 三亞 572013

腦血管病是目前致殘率以及發(fā)病率都居于高位的疾病之一，尤其是缺血性腦血管病的危害最大，占比約70%[1]。伴隨醫(yī)學(xué)技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，核磁共振影像(magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)日趨成熟，在腦血管病的早期診斷中應(yīng)用越來(lái)越廣泛。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，有些人雖然沒(méi)有出現(xiàn)可覺(jué)察的不適癥狀，但是常規(guī)體檢時(shí)的顱腦磁共振檢查卻表現(xiàn)出T2WI或T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)。多項(xiàng)研究顯示W(wǎng)MH與缺血性腦血管病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[2]。本研究將無(wú)癥狀查體人員常規(guī)行顱腦核磁共振檢查者作為研究對(duì)象，根據(jù)檢查結(jié)果將發(fā)現(xiàn)WMH者作為觀察組，未見(jiàn)異常者作為對(duì)照組，比較兩組人員的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征、頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果、血糖、血脂等相關(guān)指標(biāo)。并以是否存在WMH為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，明確無(wú)癥狀WMH的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為防治WMH的發(fā)生、發(fā)展提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年4月至2018年5月期間在解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院保健科單純住院查體的人員。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～65歲；(2)未表現(xiàn)臨床不適癥狀，常規(guī)體格檢查神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)異常；(3)常規(guī)行顱腦核磁檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱腦核磁檢查顯示有腔隙性腦梗死、腦軟化及微出血灶等其他異常者；(2)心、肺、腦、肝、腎等重要器官功能障礙者。通過(guò)詢問(wèn)病史及查驗(yàn)體檢報(bào)告，對(duì)入選人員的一般情況、臨床特征進(jìn)行確認(rèn)。臨床疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)高血壓：收縮壓(SBP)高于140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)高于90 mmHg，或當(dāng)前服用降壓藥物。(2)高血脂：血清總膽固醇>5.72 mmol/L，和/或低密度脂蛋白膽固醇>3.37 mmol/L，和/或甘油三酯>1.70 mmol/L，或當(dāng)前服用降脂藥物。(3)糖耐量異常：餐后2 h的血糖水平超過(guò)正常的7.8 mmol/L且未超過(guò)11.1 mmol/L，未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；或空腹血糖水平升高到6.2～7.0 mmol/L，未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。(4)糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L，和/或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或既往確診糖尿病，當(dāng)前服用降糖藥物。共入選無(wú)癥狀單純住院查體人員313例，采用顱腦磁共振檢查T(mén)2WI或T2FLAIR，其中，194例顯示腦白質(zhì)高信號(hào)者納入觀察組；未見(jiàn)異常者119例納入對(duì)照組。

1.2 檢查方法

1.2.1 頸部血管超聲檢查 采用飛利浦Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程完成檢查，超聲科醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行判斷，給出書(shū)面報(bào)告。判別標(biāo)準(zhǔn)：所選頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)增厚標(biāo)準(zhǔn)是1.0 mm≤內(nèi)-中膜厚度(IMT)<1.5 mm；形成斑塊標(biāo)準(zhǔn)是斑塊表面纖維帽與血管外膜前緣距離≥1.5 mm。若局部出現(xiàn)明顯增厚現(xiàn)象，即便低于1.5 mm，也將其視作斑塊。

1.2.2 核磁共振檢查 采用美國(guó)1.5T Signa HDx掃描儀，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程完成常規(guī)顱腦核磁掃描，放射科醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行判斷，給出書(shū)面報(bào)告。腦白質(zhì)高信號(hào)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：顱腦磁共振雙側(cè)側(cè)腦室周圍、半卵圓中心區(qū)白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)分布，T2WI或T2FLAIR上存在2～10 mm點(diǎn)狀、斑片狀高信號(hào)，在T1WI上存在等或低信號(hào)，沒(méi)有出現(xiàn)DWI異常高信號(hào)。

1.2.3 血液生化檢查 采用德國(guó)ROCHE cobas 8000全自動(dòng)免疫生化分析儀，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程完成血脂等生化指標(biāo)的測(cè)定。其中，選取c702的生化模塊，e602的免疫模塊。采用美國(guó)BIO-BAD VARIANTⅡ糖化血紅蛋白測(cè)試系統(tǒng)，按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程測(cè)定糖化血紅蛋白A1c(hemoglobin A1c，HbA1c)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究的全部數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件包實(shí)施統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布指標(biāo)經(jīng)以10為底的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，除空腹血糖、糖化血紅蛋白未轉(zhuǎn)呈正態(tài)分布外，其他指標(biāo)都轉(zhuǎn)呈正態(tài)分布。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(p25，p75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)0.10。以雙側(cè)P<0.05為組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人員的一般臨床特征和頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果 觀察組人員的頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚、頸動(dòng)脈斑塊明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組人員的一般臨床特征和頸動(dòng)脈超聲結(jié)果比較[例(%)]Table1 Comparison of general clinical characteristicsand carotid ultrasound results between thetwo groups[n(%)]

2.2 兩組人員的生理、生化指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，觀察組人員的年齡、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、血肌酐、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、胱抑素C均增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組人員間的體質(zhì)量指數(shù)、脈壓、心率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、同型半胱氨酸(Hcy)、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸、載脂蛋白a比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 影響無(wú)癥狀腦白質(zhì)高信號(hào)的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素 以單因素分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以常規(guī)顱腦核磁檢查是否存在WMH為因變量，經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、平均動(dòng)脈壓和LDL-C是無(wú)癥狀WMH的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2兩組人員的生理、生化指標(biāo)比較[±s,M(p25,p75)]Table2 Comparison of physiological and biochemical indexes between the two groups[±s,M(p25,p75)]

表2兩組人員的生理、生化指標(biāo)比較[±s,M(p25,p75)]Table2 Comparison of physiological and biochemical indexes between the two groups[±s,M(p25,p75)]

項(xiàng)目年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)脈壓(mmHg)平均動(dòng)脈壓(mmHg)心率(次/min)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)總膽紅素(μmol/L)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(U/L)Hcy(μmol/L)HbA1c(%)空腹血糖(mmol/L)尿素(mmol/L)肌酐(mmol/L)尿酸(mmol/L)總膽固(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)果糖胺(μmol/L)胱抑素C(mg/L)載脂蛋白a(nmol/L)對(duì)照組(n=119)49.5±6.0 25.3±3.3 123.1±13.0 76.3±9.9 46.8±9.0 91.9±10.2 71.6±8.0 21.0±9.8 10.7±6.0 39.3±40.1 14.3±6.1 5.5(5.2，5.9)5.18(4.83，5.70)5.1±1.2 69.4±13.8 353.6±95.0 4.59±0.85 1.75±1.32 1.26±0.34 2.79±0.68 250.9±31.7 0.77±0.13 38.9±51.1觀察組(n=194)52.3±6.2 25.2±3.0 127.8±13.6 78.8±9.0 48.9±10.4 95.1±9.6 71.1±7.6 21.5±17.0 11.0±4.5 38.7±36.0 15.6±8.2 5.6(5.3,5.9)5.14(4.84，5.76)5.3±1.3 73.6±14.9 354.0±94.1 4.85±0.90 1.82±1.69 1.27±0.38 3.02±0.82 257.7±32.2 0.81±0.17 38..6±50.4統(tǒng)計(jì)量值t=-3.897 t=0.369 t=-2.992 t=-2.306 t=-1.865 t=-2.826 t=0.579 t=-0.208 t=-1.401 t=-0.673 t=-1.733 Z=-1.120 Z=-0.111 t=-0.942 t=-2.467 t=-0.128 t=-2.434 t=0.005 t=-0.305 t=-2.486 t=-1.963 t=-2.332 t=-0.283 P值0.001 0.713 0.003 0.022 0.063 0.005 0.563 0.836 0.163 0.501 0.084 0.263 0.911 0.347 0.014 0.898 0.016 0.996 0.761 0.013 0.051 0.020 0.778

表3 影響無(wú)癥狀腦白質(zhì)高信號(hào)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of independent risk factors for asymptomatic whitematter hyperintensities

3 討論

WMH最早是由神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski提出，它在顱腦MRI上表現(xiàn)為T(mén)2WI或T2 FLAIR高信號(hào)，T1WI等信號(hào)或低信號(hào)[3]，也被稱為腦白質(zhì)病變(white matter lesions)，其在頭顱CT上表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松(Leukoaraiosis，LA)。其發(fā)生機(jī)制仍未明確，目前認(rèn)為WMH是腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)之一[4]。從臨床角度看，WMH可能是一種長(zhǎng)期慢性進(jìn)行性病變，前期可無(wú)任何臨床表現(xiàn)，后期可出現(xiàn)與其相關(guān)的體質(zhì)衰弱、運(yùn)動(dòng)功能減弱、認(rèn)知能力下降、尿便功能障礙等等臨床表現(xiàn)。因此積極探索WMH的相關(guān)危險(xiǎn)因素，有效識(shí)別并改善個(gè)體相關(guān)危險(xiǎn)因素，可達(dá)到減少WMH發(fā)生發(fā)展及改善預(yù)后的臨床目的。

關(guān)于WMH的相關(guān)危險(xiǎn)因素，目前較多的證據(jù)顯示，年齡、血壓增高是WMH的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素[5-11]。本研究Logistic回歸分析結(jié)果同樣顯示，年齡和平均動(dòng)脈壓增高是WMH的獨(dú)立相關(guān)因素。目前，已有證據(jù)顯示，抗高血壓治療、良好的血壓控制可以延緩WMH的進(jìn)展[12-13]。但是關(guān)于不同的血壓參數(shù)，如脈壓、收縮壓、平均動(dòng)脈壓、舒張壓、血壓變異，哪一個(gè)與WMH的關(guān)系更密切，對(duì)WMH的影響更大，機(jī)制如何？尚無(wú)明確的結(jié)論[13-14]。郝詠剛等[5]對(duì)573名住院查體者的研究顯示，收縮壓、血壓變異增高是WMH的獨(dú)立相關(guān)因素。陳政宇等[15]對(duì)212例神經(jīng)內(nèi)科就診的非卒中老年患者的研究顯示，升高的收縮壓是WMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外學(xué)者有關(guān)2型糖尿患者的研究顯示，平均收縮壓增高與WMH的進(jìn)展密切相關(guān)，舒張壓則沒(méi)有這種相關(guān)性，而且強(qiáng)化的降血壓干預(yù)能夠減少WMH的進(jìn)展[16]。而日本學(xué)者對(duì)1 047名住院健康查體人員的研究顯示，除了舒張壓與腦枕葉WMH容積無(wú)關(guān)外，各腦葉的WMH容積都與收縮壓、舒張壓密切相關(guān)聯(lián)[10]。上述研究結(jié)果的不同，可能與研究對(duì)象、樣本數(shù)量、觀察指標(biāo)、分組方法等的不同有關(guān)，有待進(jìn)一步深入研究。

關(guān)于血脂成分、水平與WMH的關(guān)系，目前相關(guān)的研究尚不多見(jiàn)。本研究單因素分析顯示，總膽固醇、LDL-C水平與WMH相關(guān)；基于多因素的Logistic回歸分析顯示，高水平的LDL-C是WMH的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。殷雁等[17]對(duì)腦白質(zhì)疏松患者的研究顯示，總膽固醇、甘油三酯、LDL-C水平與腦白質(zhì)疏松相關(guān)，而且總膽固醇和LDL-C水平還與腦白質(zhì)疏松的程度相關(guān)。杜姝等[7]對(duì)513例腦白質(zhì)病變患者進(jìn)行的研究顯示，總膽固醇、LDL-C水平與腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)關(guān)系。劉緒魁等[18]對(duì)409例老年人的研究顯示，小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)水平增長(zhǎng)是WMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而sdLDL-C是LDL-C中顆粒較小、密度較大的亞組分，間接提示LDL-C與WMH存在獨(dú)立相關(guān)性。上述這些研究結(jié)果均與本研究基本一致，表明LDL-C水平可能是WMH的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素，提示腦小動(dòng)脈粥樣硬化可能是WMH發(fā)生的病理機(jī)制之一。

綜上所述，年齡、平均動(dòng)脈壓和LDL-C水平增高是WMH的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素，提示腦小動(dòng)脈硬化及粥樣硬化可能是WMH發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制。因此，在臨床上做好高血壓、高LDL-C水平的控制治療，有可能減少WMH的發(fā)生發(fā)展，改善預(yù)后。但本研究存在以下的局限性：未能按腦白質(zhì)高信號(hào)的部位、數(shù)量、程度量化分級(jí)進(jìn)行比較分析；為橫斷面研究，無(wú)法對(duì)平均動(dòng)脈壓、LDL-C與WMH之間是否存在因果關(guān)系進(jìn)行驗(yàn)證。