紀洪艷,王國平,楊雪,曲海軍,梁瑜,王龍源

(青島大學附屬醫(yī)院臨床藥學科,青島 266000)

1 病例介紹

患者,男,74歲,身高170 cm,體質量81 kg。因胸悶、憋氣5年余,加重3 d,于2021年9月1日入院。既往病史:肥厚性心肌病、心房顫動5年,2020年11月發(fā)現肺腺癌伴腦轉移,2個月前完成肺部放療18次,腦部放療13次。既往用藥史:酒石酸美托洛爾片12.5 mg,bid,沙庫巴曲纈沙坦鈉片25 mg,bid,達比加群酯膠囊110 mg,bid,螺內酯片20 mg,qd,托拉塞米膠囊10 mg,qd,地高辛0.125 mg,qd。體檢:體溫37.4 ℃,脈搏94次·min-1,呼吸率20次·min-1,血壓103/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。右肺可聞及濕啰音,心率94次·min-1,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音,雙下肢輕度水腫。輔助檢查:顱腦MR增強掃描見右側半卵圓中心見一類圓形低信號影,與2021年7月7日大小相仿。左側小半腦球見結節(jié)狀短T1信號影,范圍較前縮小,腦室系統(tǒng)輕度擴張,腦溝裂未見明顯增寬或加深,中線結構未見明顯移位。肺CT顯示:右肺門腫塊伴阻塞性改變,較前略進展,雙肺門、縱膈多發(fā)腫大淋巴結,較前略減小。右肺多發(fā)條片影,放射性炎癥可能性大。血常規(guī):白細胞計數13.82×109·L-1,中性粒細胞計數10.23×109·L-1,N端前腦鈉肽(NT-Pro-BNP):5315 pg·mL-1,血肌酐:100 μmol·L-1,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)22 U·L-1,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)19 U·L-1,白蛋白33 g·L-1。入院診斷:急性心力衰竭、肥厚性心肌病、肺部感染、放射性肺炎。

2021年9月1日入院后青霉素皮試陽性,給予鹽酸莫西沙星注射液0.4 g,qd,靜脈滴注;吸入用乙酰半胱氨酸溶液3 mL,bid,霧化吸入;酒石酸美托洛爾片12.5 mg,bid,po;沙庫巴曲纈沙坦鈉片50 mg,bid,po;達比加群酯膠囊110 mg,bid,po;氯化鉀緩釋片0.5 g,tid,po;螺內酯片20 mg,qd,po;托拉塞米注射液10 mg,靜脈推注;達格列凈片10 mg,qd,po;地高辛0.125 mg,qd,po。2021年9月3日患者體溫37.9 ℃,血常規(guī):白細胞計數:17.96×109·L-1,中性粒細胞計數15.13×109·L-1,嗜酸性粒細胞計數0.03×109·L-1,C反應蛋白(C reaction protein,CRP)181 mg·L-1,降鈣素原(procalcitonin,PCT):0.509 ng·mL-1,NT-Pro-BNP:4618 pg·mL-1?？紤]莫西沙星抗感染治療效果不佳,2021年9月4日與家屬溝通更換抗菌藥物。因患者青霉素皮試陽性,使用頭孢菌素可能與青霉素存在交叉過敏的風險,與家屬交流后同意使用頭孢菌素類藥物,將抗感染治療方案更換為頭孢哌酮/舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司,批號:FM3882,頭孢哌酮：舒巴坦=2：1)3.0 g,q8h,靜脈滴注。2021年9月7日痰培養(yǎng)結果:鮑氏不動桿菌(藥敏均敏感),體溫:37.7 ℃,患者自述咽部、外耳道疼痛,左眼部異物感伴有瘙癢。眼科檢查見:左上眼瞼輕度下垂,左眼球結膜輕度充血伴球結膜水泡狀隆起,右眼視力0.5、左眼視力0.25,右眼眼壓11 mmHg,左眼壓力 15 mmHg,眼科會診意見:球結膜水腫、過敏性結膜炎,建議完善眼眶CT,給予妥布霉素地塞米松滴眼液1滴,tid。耳鼻喉科會診:雙耳道見少許耵聹,外耳道無明顯腫脹,鼓膜標志可見,未見腫物及膿性分泌物,咽部未見明顯紅腫,無潰瘍。2021年9月8日,眼眶CT平掃:左側眼瞼軟組織略腫脹,雙側眼眶骨質完整連續(xù),未見明顯骨質破壞或中斷,雙側眼環(huán)完整,晶狀體在位,雙側眼球、雙側淚腺及眶脂體內未見明顯異常密度,雙側眼外肌、視神經走形自然。垂體MR平掃:未見異常。血常規(guī):白細胞計數13.69×109·L-1,中性粒細胞計數10.68×109·L-1,嗜酸性粒細胞計數0(未檢出),CRP 58 mg·L-1,PCT 0.096 ng·mL-1,白蛋白26.5 g·L-1,肌酐82 μmol·L-1,給予白蛋白20 g,qd,靜脈滴注,補充白蛋白。2021年9月11日最高體溫37.2 ℃,白蛋白30.5 g·L-1。左眼:上眼瞼下垂加重、雙眼結膜充血、左球結膜水泡狀隆起,眼瞼閉合不全,右眼也開始出現球結膜水腫,再次請眼科會診,給予雙眼紅霉素無菌油紗加壓包扎。梳理患者病情變化過程,排除肺與腦腫瘤進展,可能與患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉有關,2021年9月12日停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉,改為美羅培南0.5 g,q8h,靜脈滴注,抗感染治療,同時考慮患者放射性肺炎可能,給予甲強龍40 mg,tid,靜脈滴注。2021年9月15日患者無發(fā)熱,雙眼球結膜水腫減輕,白細胞計數9.80×109·L-1,中性粒細胞計數9.67×109·L-1,CRP 26.68 mg·L-1,白蛋白26.3 g·L-1。9月18日患者右眼球結膜水腫消退,左眼明顯好轉,白細胞計數9.70×109·L-1,CRP17.9 mg·L-1,停用美羅培南,準予出院。出院后1周隨訪,患者無發(fā)熱,眼部癥狀完全消失,視力恢復正常。

2 討論

患者因青霉素皮試陽性,給予莫西沙星靜脈滴注,治療效果不佳后將抗菌藥物更換為頭孢哌酮/舒巴坦鈉,更換藥物3 d后感染指標好轉,但出現咽、外耳道疼痛,球結膜水腫。從疾病進展分析,患者入院后CT檢查顯示肺部腫瘤與前變化不大,腦部略有縮小,眼部、垂體等未見異常,可排除腫瘤相關疾病。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉后患者肺部感染好轉,雙眼未見分泌物,可排除眼部感染。患者入院前長期服用酒石酸美托洛爾片、沙庫巴曲纈沙坦片、達比加群酯膠囊、螺內酯片、托拉塞米膠囊、地高辛片,而吸入用乙酰半胱氨酸、氯化鉀緩釋片、達格列凈為從入院到出院一直服用藥物,所以從用藥時間相關性分析可排除以上藥物。綜上,從時間關聯(lián)及疾病進展方面分析頭孢哌酮/舒巴坦鈉致球結膜嚴重水腫可能性最大。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉說明書中提示有發(fā)生黏膜-皮膚-眼部綜合征(Stevens Johnson Syndrome,SJS)的風險,其癥狀可累及口腔、眼結膜等部位,發(fā)生機制多數情況是由藥物誘導的Ⅳ類延遲型超敏反應[1]。2016年英國Stevens Johnson綜合征指南[2]對眼部受累情況進行描述,輕度表現為眼瞼水腫伴或不伴輕度的結膜充血、球結膜水腫,中度或重度表現為結膜炎伴或不伴角膜上皮細胞缺損、角膜潰瘍、角膜浸潤、視力喪失。曾文明等[3]報道1例12歲男童既往阿莫西林頭孢過敏史注射青霉素過程中出現球結膜水腫明顯,停用青霉素給予色甘酸滴眼液15 min后癥狀好轉。黃艷密[4]報道1例51歲男性患者,輸注哌拉西林注射液后出現眼瞼和球結膜明顯水腫,給予地塞米松和葡萄糖酸鈣注射液2 h后癥狀明顯緩解。張月戰(zhàn)[5]報道1例25歲女性,既往青霉素過敏史,使用頭孢他啶20 min后出現眼睛干澀、瘙癢并伴有球結膜水腫,給予停藥和抗過敏治療1 h后癥狀好轉。藥物變態(tài)反應根據免疫機制不同可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類型,Ⅰ型又稱為速發(fā)型,通常發(fā)生于用藥的1 h內。Ⅱ型屬于遲發(fā)型,主要由抗體介導致血液細胞破壞。Ⅲ型屬于遲發(fā)型,主要有免疫復合物介導,通常發(fā)生于用藥后的1周出現,臨床表現為血清型病。Ⅳ型屬于遲發(fā)型,由T細胞介導,其發(fā)生不良反應的時間與T細胞被激活的數量有關,臨床反應可出現多種形式,如皮疹、發(fā)熱、肝腎功能受損、SJS等。本例因不良反應發(fā)生的時間為用藥后48 h,雖皮膚黏膜沒有明顯破損,所以不能診斷為SJS,但其眼部球結膜水腫癥狀和發(fā)生時間與SJS極為相似,可能與頭孢哌酮/舒巴坦鈉介導的Ⅳ型變態(tài)反應有關。

綜上所述,根據NARANJO等[6]不良反應因果關系評估量表,本案例頭孢哌酮舒巴坦鈉致球結膜水腫評分為 7 分(很可能有關)。青霉素與第3或第4代頭孢菌素發(fā)生交叉過敏的概率為0.17%～0.75%,但需注意的是,頭孢哌酮/舒巴坦鈉中頭孢哌酮雖然是第3代頭孢菌素,但不同于其他第3代頭孢菌素,其C7位側鏈與哌拉西林的C6位相似[7]。ROMANO等[8]研究表明,在青霉素過敏的受試者接受與青霉素相同側鏈的頭孢菌素時,青霉素與頭孢菌素發(fā)生交叉變態(tài)反應的概率可高達30%。