張揚,曾芳,金實,劉易慧

(1.湖北省中醫(yī)院藥劑科,武漢 430061;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科,武漢 430061;3.湖北省中醫(yī)藥研究院,武漢 430074;4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科,武漢 430022)

1 病例介紹

患者,男,63歲。因“右側(cè)腰部疼痛,間斷發(fā)作3年”于2022年2月21日入武漢協(xié)和醫(yī)院,既往有高血壓、冠心病、糖尿病和胃部分切除病史。平常口服坎地沙坦酯片8 mg,qd;二甲雙胍緩釋片1 g,qd;格列齊特緩釋片60 mg,qd;阿托伐他汀鈣片20 mg,qn;氯吡格雷片(杭州賽諾菲民生健康藥業(yè)有限公司,規(guī)格:每片75 mg)75 mg,qd,血壓、血糖控制良好。入院檢查CT示:雙腎多發(fā)結(jié)石,雙腎多發(fā)低密度結(jié)節(jié),診斷為腎結(jié)石,囑停用氯吡格雷5 d后行經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)。術(shù)前冠脈CTA檢查示冠脈多支狹窄,為減少術(shù)中風(fēng)險,建議轉(zhuǎn)心內(nèi)科行冠脈造影,必要時支架置入。2022年2月27日轉(zhuǎn)入心內(nèi)科,患者訴左側(cè)肩關(guān)節(jié)及左側(cè)三角肌周圍疼痛多年,活動受限,左手不能上揚及做旋轉(zhuǎn)動作,外院曾多次治療均不見好轉(zhuǎn),無痛風(fēng)及關(guān)節(jié)炎病史。2022年2月21—27日停服氯吡格雷,自覺左側(cè)肩關(guān)節(jié)及三角肌區(qū)疼痛逐日減輕,現(xiàn)活動自如。2022年2月28日實驗室檢查:天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)25 U·L-1,肌酸激酶85 U·L-1,乳酸脫氫酶155 U·L-1,超敏C反應(yīng)蛋白0.26 mg·L-1,指標(biāo)均無異常,囑重啟氯吡格雷抗血小板聚集治療。給藥方案調(diào)整為,琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg,po,qd;阿托伐他汀鈣片20 mg,po,qd;坎地沙坦酯片8 mg,po,qd;吲哚布芬片100 mg,po,bid;硫酸氫氯吡格雷片(杭州賽諾菲民生健康藥業(yè)有限公司,批號:CA719,規(guī)格:每片75 mg)75 mg,po,qd;二甲雙胍緩釋片1 g,po,qd;格列齊特緩釋片60 mg,po,qd。2022年3月1日行冠脈造影,提示前降支近段狹窄60%。3月4日患者訴左側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛,實驗室檢查:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)36 U·L-1,AST28 U·L-1,肌酸激酶92 U·L-1,超敏C反應(yīng)蛋白0.32 mg·L-1,均正常,囑停服氯吡格雷。2022年3月6日患者出院,更換為口服替格瑞洛片90 mg,bid,其余治療不變。1個月后對患者進(jìn)行電話回訪,患者訴出院后左側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛已逐步好轉(zhuǎn),未再出現(xiàn)肩關(guān)節(jié)及肌肉疼痛情況。

2 討論

2.1肩關(guān)節(jié)及肌肉疼痛原因分析 患者有冠心病史,長期口服氯吡格雷抗血小板治療,腎結(jié)石擇期手術(shù)前停服氯吡格雷,自覺多年左側(cè)肩關(guān)節(jié)及三角肌區(qū)疼痛逐日減輕,關(guān)節(jié)活動受限明顯改善。停藥7 d后轉(zhuǎn)入心內(nèi)科重啟氯吡格雷治療,服藥第5天又出現(xiàn)左側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛,停用氯吡格雷改服替格瑞洛后肩關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn),且未再復(fù)發(fā)?；颊呒韧鶡o關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)病史,可排除疾病因素,期間一直服用琥珀酸美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀鈣片、坎地沙坦酯片、吲哚布芬片、二甲雙胍緩釋片、格列齊特緩釋片。其中格列齊特緩釋片、二甲雙胍緩釋片、吲哚布芬片以及琥珀酸美托洛爾緩釋片說明書均未提示有關(guān)節(jié)或肌肉疼痛等不良反應(yīng),可排除這些藥物的因素。阿托伐他汀鈣片[1]、坎地沙坦酯片[2]均有報道可引起關(guān)節(jié)或肌肉疼痛,但停用氯吡格雷片后,這兩種藥一直在用。因此,可以排除阿托伐他汀和坎地沙坦酯兩藥致肌痛及關(guān)節(jié)痛的可能性。此外,雖然阿托伐他汀和氯吡格雷均通過CYP3A4代謝,兩藥聯(lián)用理論上存在因競爭結(jié)合位點導(dǎo)致阿托伐他汀蓄積引起肌痛等相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險,但實際相關(guān)報道很少[3-5],并且這類肌痛主要表現(xiàn)為肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平增高的橫紋肌溶解性肌痛,而該患者多次檢測CK水平均正常。美國脂質(zhì)協(xié)會他汀類藥物肌肉安全工作組將他汀類藥物引起的單純肌痛定義為“流感樣”癥狀(肌肉酸痛、乏力、彌漫性疼痛、肌肉僵硬、壓痛),且CK水平正常[6]。而該患者僅表現(xiàn)為左肩關(guān)節(jié)及三角區(qū)局限性疼痛,伴活動受限。無乏力、壓痛及彌漫性疼痛等感覺。臨床表現(xiàn)與他汀類藥物引起的肌痛不一致。而坎地沙坦酯和氯吡格雷代謝途徑不同,也不存在藥物間相互作用。因此,也可以排除阿托伐他汀及坎地沙坦酯和氯吡格雷相互作用引起的肌痛。氯吡格雷片說明書載有“關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛”為非常罕見不良反應(yīng),國內(nèi)外也有報道[7-9],根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評分量表,氯吡格雷致關(guān)節(jié)痛和肌痛不良反應(yīng)的因果關(guān)系評分為7分(很可能有關(guān))。

2.2氯吡格雷致關(guān)節(jié)或肌肉疼痛機制、特點及治療策略 目前關(guān)于氯吡格雷引起關(guān)節(jié)或肌肉疼痛的發(fā)生機制尚不明確。有資料顯示,氯吡格雷上市后發(fā)生關(guān)節(jié)及肌肉疼痛“非常罕見”(發(fā)生率<1/10 000),可能是氯吡格雷導(dǎo)致肌肉充血或關(guān)節(jié)出血,影響局部組織正常代謝而繼發(fā)疼痛[7]。

國內(nèi)外研究關(guān)于氯吡格雷引起的關(guān)節(jié)痛主要分為兩種:一種為單純性關(guān)節(jié)痛,不伴有炎癥因子的升高,疼痛出現(xiàn)在服藥7個月后,停藥2周后癥狀緩解,停藥4周后癥狀完全消失[7];另一種為關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)痛,同時伴有如白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子的升高[8,10-11]。國外一項小型統(tǒng)計分析表明,氯吡格雷引起關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)疼痛中位發(fā)病時間為服藥后第10天,停藥后癥狀完全消失的中位時間為4 d[10]。其治療原則包括停用相關(guān)藥物、對癥處理,嚴(yán)重者使用全身糖皮質(zhì)激素。

2.3氯吡格雷不耐受患者的抗血小板治療 氯吡格雷為噻吩并吡啶類抗血小板藥物,目前臨床應(yīng)用的噻吩吡啶類抗血小板藥主要有3種,分別為氯吡格雷、普拉格雷和噻氯匹定。只有噻氯匹定[12]和氯吡格雷與罕見的急性關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎病例有關(guān)。有研究表明噻吩吡啶類相關(guān)的關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎可能與噻吩吡啶結(jié)構(gòu)無關(guān),普拉格雷可用于氯吡格雷相關(guān)的關(guān)節(jié)痛患者[13]。同時,一項長達(dá)5年隨訪時間的大型隨機對照試驗證明,替格瑞洛較氯吡格雷發(fā)生關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險降低29%[14]。因此,服用氯吡格雷引起嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致氯吡格雷不耐受的患者,可以更換為相關(guān)副作用更小的同類藥物如普拉格雷或替格瑞洛。

氯吡格雷引起單純關(guān)節(jié)和肌肉疼痛報道為個例,病例少且個體差異大,尚無相應(yīng)的指南或?qū)＜夜沧R推薦治療方案,其發(fā)病特點和治療策略還有待進(jìn)一步大樣本研究。