王濤,王丹

(國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心,國家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒研究與評價重點實驗室,北京 100022)

國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會(the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)是一個國際性非盈利組織,依照瑞士法律成立于2015年10月,旨在通過藥品注冊相關技術要求的國際協(xié)調(diào),以經(jīng)濟有效的方式來保證研發(fā)、注冊和生產(chǎn)的藥物安全、有效且高質(zhì)量,從而推動公眾健康[1]。國家藥品監(jiān)督管理局(簡稱“國家藥監(jiān)局”)于 2017年 6月加入ICH[2],2018 年6月當選為 ICH 管理委員會成員[3]。

ICH的《E19:在特定的上市前后期或上市后臨床試驗中選擇性收集安全性數(shù)據(jù)》(簡稱“E19指導原則”)是一項關于在特定的臨床試驗中選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的指導原則,于2016年9月啟動制定工作,目的是提高臨床試驗效率并促進全球參與。選擇性安全性數(shù)據(jù)收集是指在具有良好安全性特性的藥品臨床試驗中,在充分考慮證明此類方法合理的因素后,通過減少臨床試驗中某些類型安全性數(shù)據(jù)(如非嚴重不良反應/不良事件、實驗室檢查指標、體格檢查數(shù)據(jù)等)的收集,調(diào)整安全性數(shù)據(jù)收集的方法,簡化數(shù)據(jù)收集,可以更有效地開展臨床試驗,將寶貴的資源更合理地分配和運用在臨床試驗的主要目標上。筆者在本文從指導原則起草者視角,系統(tǒng)介紹基于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)理念的E19指導原則制定的背景、制定工作進展和指導原則主要內(nèi)容,在我國未來轉(zhuǎn)化實施面臨的問題和挑戰(zhàn),以及下一步的建議,以期為我國落地實施E19指導原則提供參考。

1 制定背景

安全性數(shù)據(jù)包括不良反應/不良事件、生命體征、實驗室檢查以及合并用藥情況等數(shù)據(jù)。在臨床試驗中,為了開展藥品的安全性監(jiān)測,申辦者通常須全面收集所有安全性數(shù)據(jù),然而,對于已經(jīng)充分積累和評估安全性信息的上市藥品,進一步的數(shù)據(jù)收集可能不會提供額外重要信息,且臨床試驗中頻繁的臨床訪問和檢查可能會給患者帶來負擔,并降低患者參與臨床試驗的意愿[4]。如果藥品的安全性特征已被充分表征,選擇性收集安全性數(shù)據(jù)將減輕患者和申辦者的負擔,并能更好地關注藥品重要的安全性信息。

在腫瘤學治療領域,美國食品藥品管理局(FDA)于2001年發(fā)布《癌癥相關藥品和生物制品-在上市申請中的臨床數(shù)據(jù)》指南[5],在指南中,FDA為申辦者提供關于在臨床試驗中收集可危及生命的疾病(例如癌癥)數(shù)據(jù)的建議,旨在避免收集不必要的安全性數(shù)據(jù),從而將資源用于臨床研究重要的終點。該指南描述在任何情況下都應收集來自美國國家癌癥研究所分級的4-5級血液毒性和3-5級非血液毒性的不良事件數(shù)據(jù);相反,在某些情況下,1-2級非血液毒性和1-3級血液毒性的不良事件數(shù)據(jù)可能不需要收集。SEKINE等[6]調(diào)查2004—2015年在FDA旨在申請批準上市且采用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的腫瘤學領域關鍵臨床試驗,共有10個臨床試驗采用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法,并且在FDA醫(yī)學審查或批準函中沒有發(fā)現(xiàn)有關該方法的重大問題。通過不斷的探索和實踐,選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的理念在美國腫瘤藥物的臨床試驗中逐漸被接受和吸納。

2012年和2016年,美國FDA分別發(fā)布《上市前后期和上市后臨床研究中所需安全性數(shù)據(jù)收集范圍的確定》指南的草稿和最終版本[7]。該指南描述選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的適用情況取決于藥品在上市前后期和上市后臨床研究中安全性特征的充分程度,用于除罕見疾病以外的所有疾病情況。本指南替代之前FDA發(fā)布的關于安全性數(shù)據(jù)收集的任何指南。

2 工作進展

為了在國際上協(xié)調(diào)選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的應用,ICH在2016年9月啟動這項新的議題——E19指導原則,旨在提供關于選擇性安全性數(shù)據(jù)收集的國際協(xié)調(diào)指南,可用于特定的上市前后期或上市后臨床試驗。E19指導原則屬于ICH發(fā)布的有效性系列指導原則(Efficacy Guideline),原題目為《E19:安全性數(shù)據(jù)收集的優(yōu)化(Optimization of Safety Data Collection)》。

經(jīng)ICH協(xié)調(diào),E19議題成立制定該指導原則的國際專家工作組(expert working group,EWG),國家藥監(jiān)局直屬單位選派2名專家參加該工作組,與來自美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構和相關行業(yè)專家一道共同參與E19指導原則的整個起草制定過程。在E19指導原則制定過程中,專家工作組充分考慮選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的科學性、靈活性,并盡可能在國際各國家和地區(qū)間協(xié)調(diào)一致。E19指導原則于2019年4月完成第1階段(構筑共識)和第2階段(確認共識和采納指導原則草案),經(jīng)ICH代表大會成員核準,并于2019年6月發(fā)表公開征求意見稿[8]。目前E19指導原則已完成第3階段(工作組專家簽核,確認該指導原則修訂版)和第4階段工作(采納指導原則),進入第5階段(實施指導原則),其英文最終版全文已正式發(fā)布在ICH官方網(wǎng)站[9]。

3 主要內(nèi)容

E19指導原則主要包括引言、一般原則、選擇性安全性數(shù)據(jù)收集的實施(簡稱“實施”部分)、選擇性安全性數(shù)據(jù)收集的實際考量(簡稱“考量”部分)和與其他指導原則/法規(guī)的關系5個部分內(nèi)容:“引言”部分明確E19指導原則的目的和適用的情景等;“一般原則”部分闡述藥物安全性特征充分表征的相關因素、應全部收集和可選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)類型以及情形,以及咨詢監(jiān)管機構建議等;“實施”部分列舉在臨床試驗中所有患者、部分患者人群以及臨床試驗不同時期等情形下開展選擇性數(shù)據(jù)收集的示例;“考量”部分指出了實施該指導原則可能出現(xiàn)的問題和挑戰(zhàn);“與其他指導原則/法規(guī)的關系”部分列舉與E19指導原則可能相關的其他ICH指導原則以及其他非ICH科學指南。因篇幅所限,本文重點介紹E19指導原則的“引言”“一般原則”和“實施”部分的要點內(nèi)容。

3.1引言 在“引言”部分,首先明確指導原則的目的是提供關于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的國際協(xié)調(diào)指南,可用于特定的上市前后期(如Ⅲ期臨床試驗)或上市后臨床試驗;通過調(diào)整安全性數(shù)據(jù)收集的方法,簡化數(shù)據(jù)收集,旨在更有效地開展臨床試驗,可有助于開展有大量參與者和長期隨訪的大規(guī)模的有效性和安全性臨床試驗。然后,簡要介紹該原則的制定背景和安全性相關數(shù)據(jù)的類型(生命體征和其他體格檢查數(shù)據(jù)、實驗室數(shù)據(jù)和不良事件)。最后,規(guī)定該指導原則的適用范圍,即主要用于臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)收集(主要在上市后情景中)。在某些情況下,從已完成的臨床試驗中獲得足夠的安全性數(shù)據(jù)時,可考慮在上市前情景中(如Ⅲ期臨床試驗中)使用。需要強調(diào)的是,該指導原則不適用于基因治療或罕見病臨床試驗,且選擇性收集安全性數(shù)據(jù)不應改變當?shù)?區(qū)域的安全性報告要求。

3.2一般原則 該部分為整個指導原則的核心內(nèi)容,首先闡述有助于得出藥品安全性特征已充分表征以證明選擇性收集安全性數(shù)據(jù)是合理的因素包括:監(jiān)管狀態(tài)(如是否已上市、作用機制、既往臨床試驗參與者的暴露量、持續(xù)時間、給藥劑量和頻率等),臨床藥理學(如藥物-藥物相互作用、藥物代謝和排泄),非臨床數(shù)據(jù)(如毒理學數(shù)據(jù))和上市后數(shù)據(jù)(如安全性數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量)等。

然后列舉建議通常應該全部收集的數(shù)據(jù),包括:嚴重不良事件、重要醫(yī)學事件、用藥錯誤/用藥過量、導致研究藥物停用的不良事件、妊娠期和哺乳期的暴露和結局、特別關注的不良事件等;再列舉可能適用于選擇性收集的數(shù)據(jù),包括非嚴重不良事件(或減少收集頻率)、實驗室監(jiān)測指標(血清生化和血液學)以及合并用藥變化情況(例如藥物劑量變化等)。在本部分,再次強調(diào)開展臨床試驗必須符合當?shù)睾蛥^(qū)域法律和監(jiān)管要求。申辦者考慮進行選擇性收集安全性數(shù)據(jù)時應事先與監(jiān)管機構達成一致?？紤]因素包括是否充分表征了藥物的安全性特征,以證明選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的合理性,以及計劃實施方法的細節(jié)等。

最后描述可以考慮選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的4種情景:①旨在支持獲批藥物新適應證的臨床試驗,當兩個適應證的人群相似,或者當支持獲批適應證的試驗充分代表了新適應證的患者人群時;②旨在擴展獲批藥物說明書信息的臨床試驗,在同一患者人群中研究其他的終點;③旨在進一步研究潛在安全問題的安全性試驗,重點關注特定數(shù)據(jù);④旨在提供額外有效性證據(jù)的臨床試驗,且藥物的安全性特征已得到充分表征。

3.3實施 在“實施”部分中,建議在實施選擇性收集之前,仔細計劃并在相關臨床試驗文件(如:方案、監(jiān)測計劃、統(tǒng)計分析計劃)中清晰地描述選擇性安全性數(shù)據(jù)收集方法。為幫助申辦者在臨床試驗中更好地對安全性數(shù)據(jù)進行選擇性收集,重點列舉和詳細描述4種實施方法的示例,包括:①臨床試驗中所有患者的選擇性安全性數(shù)據(jù)收集;②特定人群亞組的全面安全性數(shù)據(jù)收集,以及其他患者的選擇性安全性數(shù)據(jù)收集;③臨床試驗初期進行全面安全性數(shù)據(jù)收集,此后進行選擇性數(shù)據(jù)收集;④代表性人群亞組的全面安全性數(shù)據(jù)收集,以及其他亞組的選擇性安全性數(shù)據(jù)收集。

4 問題與挑戰(zhàn)

臨床試驗申辦者借助選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法,可以簡化數(shù)據(jù)收集,減輕申辦者和患者的負擔,幫助申辦者更有效開展臨床試驗。但在使用該方法過程中,也可能存在以下問題與挑戰(zhàn):①使用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的方法,可能導致某種類型的安全性數(shù)據(jù)從未收集,在這種情況下,則無法探討追溯可能出現(xiàn)的一些問題,如與合并用藥、實驗室參數(shù)、血壓等有關的問題;②使用選擇性安全性數(shù)據(jù)收集可能會使數(shù)據(jù)分析、呈現(xiàn)和總結復雜化。例如,臨床試驗中所有患者的安全性數(shù)據(jù)收集方法不一致,或在整個試驗期間不一致,則不能合并使用全面安全性數(shù)據(jù)方法獲得的數(shù)據(jù)和使用選擇性安全性數(shù)據(jù)方法收集的數(shù)據(jù);③在使用選擇性安全性數(shù)據(jù)收集進行臨床試驗的過程中可能會出現(xiàn)一些突發(fā)的安全性問題,可能需要加強安全性監(jiān)測或轉(zhuǎn)為全面安全性數(shù)據(jù)收集,導致研究者需重新設計和制訂新的研究計劃、方案和數(shù)據(jù)收集表。

此外,E19指導原則在我國未來具體實施過程中,鑒于其提出了新的理念和方法,對于臨床試驗各相關方,由于開始實施時,對該指導原則理解和掌握不充分,可能會出現(xiàn)盲目簡化數(shù)據(jù)收集或?qū)x擇性收集的安全性數(shù)據(jù)進行不恰當分析等情況,進而影響患者安全或者后續(xù)安全性數(shù)據(jù)的分析和解釋。對于藥品監(jiān)管機構,按照本指導原則建議,臨床試驗申辦方在試驗開始前需要獲得其科學建議,因而交流溝通需求也會相應增加,對當前的藥品審評資源帶來一定的壓力。

5 實施建議

E19指導原則目前已進入第5階段,即實施指導原則階段,在該階段,將開展E19指導原則在我國的落地實施工作。鑒于指導原則中提出關于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的新理念,臨床試驗各相關方理解和掌握需要一個過程,為了更好地促進指導原則在我國的轉(zhuǎn)化和實施工作,針對在實施過程中可能存在的問題與挑戰(zhàn),建議從以下三方面開展工作:①監(jiān)管機構在E19指導原則實施過程中設置一定時間的過渡期,組織開展針對臨床試驗各相關方(審評人員、申辦者等)的系列培訓,加強其對指導原則的理解和掌握程度,同時強化審評人力資源配置。②包括上市許可持有人/生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構、行業(yè)協(xié)會、醫(yī)藥研發(fā)外包服務組織等類型的申辦者,開展臨床試驗必須符合我國相關法律法規(guī)及監(jiān)管要求,如在臨床試驗中采用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法,應仔細規(guī)劃設計制定相關臨床試驗文件(例如:方案、監(jiān)測計劃、統(tǒng)計分析計劃),且事先與監(jiān)管機構溝通討論此類方法和實施計劃的可行性,并征得監(jiān)管機構同意。③臨床試驗各相關方應加強對選擇性收集安全性數(shù)據(jù)相關的方法學研究。E19指導原則雖然提供實施方法的示例,但未提供可供使用的具體統(tǒng)計分析方法。SAEKI等[10]近期開展的一項研究為實施選擇性收集安全性數(shù)據(jù)提供了有益的方法學工具,該研究分析顯示,根據(jù)發(fā)病率或風險差異的置信區(qū)間,可以使用蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulation)有效估計在臨床研究中實施選擇性收集安全數(shù)據(jù)的合適患者人數(shù)。

6 結束語

E19指導原則是提供關于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的國際協(xié)調(diào)指南,可用于特定的上市前后期或上市后臨床試驗中(不適用于基因治療或罕見病臨床試驗),在研究藥物安全性特征已得到充分表征前提下,可簡化某些類型的安全性數(shù)據(jù)收集,旨在更有效地開展臨床試驗,減輕患者和申辦者負擔。在未來我國落地實施過程中,包括申辦者在內(nèi)的臨床試驗相關方應充分掌握該指導原則的應用條件和適用情景,避免出現(xiàn)盲目簡化數(shù)據(jù)收集等情況。在符合我國相關法律法規(guī)及監(jiān)管要求前提下,正確有效運用好E19指導原則,將寶貴的研究資源合理地分配和運用在臨床試驗的主要目標上,并確保臨床試驗參與者的安全和健康。