周紅,黃瀟,張鵬,劉麗,陳荷芬,宮竹君,4,韓勇

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學部,武漢 430022;2.湖北省重大疾病精準用藥臨床醫(yī)學研究中心,武漢 430022;3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科,武漢 430022;4.重慶醫(yī)科大學藥學院,重慶 400016)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一類由 KIT、血小板衍生生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因突變引起的胃腸道間葉組織的實體腫瘤[1]。外科手術(shù)聯(lián)合靶向藥物(尤其是伊馬替尼)的綜合治療模式可顯著改善患者預后[2]。然而,靶向藥物以固定劑量給藥,由于患者個體差異大,常常導致部分患者治療效果不佳,出現(xiàn)疾病進展或耐藥,而部分患者發(fā)生嚴重不良反應。近年來研究表明,GIST 靶向治療藥物的血藥濃度與臨床療效和/或不良反應顯著相關,提示可通過治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)指導個體化用藥[3]。盡管TDM已成為抗感染、神經(jīng)精神疾病和器官移植等領域個體化治療的重要工具,但其在腫瘤領域尚未得到廣泛接受。

中國藥學會醫(yī)院藥學專委會和中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專委會于2020年7月啟動《胃腸間質(zhì)瘤靶向藥物的治療藥物監(jiān)測中國專家共識》編寫工作,歷經(jīng)1年,于2021年8月在線發(fā)表[4]。該共識發(fā)表1個月后,國際治療藥物監(jiān)測與毒理學會(IATDMCT)制定的《腫瘤治療藥物監(jiān)測:IATDMCT的伊馬替尼治療的共識指南》在國際期發(fā)表[5]。兩部共識的發(fā)表標志著GIST靶向藥物尤其是伊馬替尼的TDM臨床應用進入新階段。該共識對GIST靶向藥物(主要以伊馬替尼和舒尼替尼為代表)TDM的必要性、目標人群、技術(shù)方法、結(jié)果解讀以及個體化劑量調(diào)整五個方面進行具體分析并給出推薦意見。本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進展對共識內(nèi)容進行具體論證分析,以加深臨床醫(yī)生、藥師、患者等對GIST靶向藥物TDM的認識和理解,推動GIST靶向藥物的個體化治療。

1 GIST靶向藥物治療藥物監(jiān)測的必要性

GIST靶向藥物TDM的必要性應對基于TDM調(diào)整劑量與固定劑量給藥的研究進行有效性、安全性和經(jīng)濟性的系統(tǒng)評價。然而,GIST患者靶向藥物的TDM主要以觀察性研究或橫斷面研究為主,缺乏隨機對照研究,難以直接明確基于TDM進行劑量調(diào)整的必要性。一項舒尼替尼藥動學/藥效學(PK/PD)Meta分析顯示:舒尼替尼及其活性代謝物SU12662的總暴露量與GIST患者進展時間(time to progression,TTP)和總生存(overall survival,OS)顯著相關[6]。在經(jīng)濟學研究方面,僅有一篇來自荷蘭的研究報道GIST患者基于TDM劑量調(diào)整的經(jīng)濟學價值[7]。該研究結(jié)果表明伊馬替尼一線治療的轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST患者,每個質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)平均增量成本-效用比(ICUR)為5.9萬歐元;當支付意愿為7.2萬歐元/QALY,TDM顯示出100%的成本效益,提示基于TDM優(yōu)化伊馬替尼劑量在荷蘭是一種具有成本效益的干預措施。然而,由于不同國家成本效益閾值存在差異,經(jīng)濟學評價結(jié)果可能并非如此。當前,尚無GIST 靶向藥物TDM的中國經(jīng)濟學研究數(shù)據(jù),因此,很難從經(jīng)濟學角度評價TDM實施的必要性。鑒于上述原因,共識中GIST靶向藥物TDM的必要性主要從TDM開展的指征進行闡述,如藥效學與藥動學存在相關性、藥動學個體差異大等。

2 GIST靶向藥物治療藥物監(jiān)測的目標人群

不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者穩(wěn)態(tài)谷濃度(Css)與TTP顯著相關[8];晚期GIST患者伊馬替尼Css維持在閾值以上,無進展生存期(progression-free survival,PFS)顯著延長[9];舒尼替尼暴露量增加,GIST患者TTP和OS延長,腫瘤應答率增高。同時,GIST患者伊馬替尼、舒尼替尼血藥濃度與不良反應的發(fā)生密切相關[6,10-12]。因此,共識推薦伊馬替尼和舒尼替尼TDM主要用于晚期治療期間腫瘤進展及不良反應嚴重的GIST患者,以保證臨床治療的有效性和安全性。

伊馬替尼和舒尼替尼及其代謝物的暴露量或血藥濃度主要受CYP3A4酶活性的影響[13]。另外,二者主要從肝臟排泄,肝功能異常可能會影響其體內(nèi)清除,需要密切關注。也有證據(jù)表明,服藥依從性是引起伊馬替尼濃度變異的重要原因[14]。因此,共識建議伊馬替尼和舒尼替尼TDM用于治療期間合并使用影響CYP3A4酶活性的藥物、伴有肝腎功能異常、服藥依從性差的GIST患者。

伊馬替尼片劑在pH值5.5或pH值更低的環(huán)境中能快速溶解,胃部分或全部切除導致胃酸分泌減少,胃pH值升高,伊馬替尼吸收減少,進而導致Css顯著降低[13,15-16]。而舒尼替尼及其代謝物的暴露水平僅在同時行胃切除術(shù)和小腸切除術(shù)者中顯著降低[17]。盡管手術(shù)方式對GIST靶向藥物血藥濃度影響的研究有限,共識仍建議胃切除的GIST患者開展伊馬替尼TDM;同時行胃切除和小腸切除的GIST患者開展舒尼替尼TDM,以提示臨床在排除其他因素仍無法解釋的某些血藥濃度異常的患者應考慮手術(shù)方式的影響。

3 GIST靶向藥物的有效濃度

伊馬替尼Ⅱ期臨床研究(B2222)亞組結(jié)果顯示,當服用伊馬替尼第29天Css<1 110 ng·mL-1時,在不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者中其中位TTP顯著縮短,在KIT外顯子11突變的患者中其客觀緩解率顯著降低[8]。有研究表明伊馬替尼暴露量在治療的前3個月下降了約30%,提示在隨訪期仍使用1個月時確定的濃度閾值可能不合理,原因在于受代謝酶和轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性、藥物-藥物相互作用、藥物-食物相互作用等的影響導致伊馬替尼藥動學個體間和個體內(nèi)存在較大差異[13]。隨后,一項真實世界研究發(fā)現(xiàn)晚期GIST患者服藥3個月后以伊馬替尼1100 ng·mL-1為閾值不適宜預測臨床結(jié)局,而Css閾值為760 ng·mL-1時,胃和小腸GIST的PFS顯著延長[9]。該研究入組的患者首次TDM的中位時間為15.2個月,這會導致PFS比文獻報道的長,所以該研究不能代表典型的GIST人群。一項日本最新研究顯示,不可切除或復發(fā)的GIST患者伊馬替尼血藥濃度閾值為917 ng·mL-1,濃度高于閾值的患者PFS更長(3.05年vs.5.90年,P=0.010)[18]。盡管以上研究明確了晚期GIST患者伊馬替尼有效血藥濃度閾值,但未達成一致意見;另外,考慮到現(xiàn)有研究樣本量有限、種族差異等原因,這些閾值是否適用于中國GIST患者需進一步驗證。同時,未來還應開展相關研究明確伊馬替尼Css有效濃度范圍上限及其在輔助治療患者中的治療窗。

舒尼替尼主要用于晚期腎癌和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST患者,采用50 mg·d-1服藥4周停藥2周(4/2方案)和37.5 mg·d-1連續(xù)服藥兩種方案。由于舒尼替尼是GIST的二線治療藥物,服用患者相對較少,缺乏大樣本的GIST舒尼替尼血藥濃度與臨床結(jié)局的相關性研究。在腎癌和GIST患者的聯(lián)合研究中,以4/2方案給藥時,血漿舒尼替尼及其代謝物的總Css≥100 ng·mL-1呈現(xiàn)劑量限制性毒性,總Css維持在50～100 ng·mL-1時療效最佳[19]。中國GIST患者優(yōu)先推薦舒尼替尼37.5 mg·d-1連續(xù)給藥的方案[20],但GIST患者舒尼替尼采用該方案的濃度閾值目前尚未明確。盡管有研究者認為舒尼替尼Css與劑量呈線性關系,且其暴露水平與臨床結(jié)局顯著相關,可通過外推獲得GIST患者37.5 mg·d-1連續(xù)服藥時的濃度范圍,但筆者認為此法缺乏科學性。從上述內(nèi)容可見,目前GIST患者舒尼替尼的有效濃度范圍尚未建立,共識也未對此內(nèi)容形成推薦意見。

4 GIST靶向藥物治療藥物監(jiān)測的要點

4.1監(jiān)測指標 藥物在體內(nèi)活性形式的暴露量又稱濃度-時間曲線下面積(area under the concentration versus time curve,AUC)與臨床療效最為相關。伊馬替尼主要代謝物CGP74588 在體外與母藥具有相似的效能,其在血漿中的AUC約為伊馬替尼的10%[13],但目前尚無研究表明該代謝物濃度與臨床療效相關。因此,伊馬替尼只需檢測母藥在體內(nèi)的暴露量即可。然而,AUC的監(jiān)測需密集采樣(通常8～12個濃度點),存在臨床操作困難、監(jiān)測耗時長、患者依從性差、檢測費用昂貴等問題,常常采用有限采樣策略(limited sampling strategies,LSS)進行TDM。例如,藥物某一時間點的濃度值與AUC值高度相關,可采用這一點的濃度代替AUC;當單個濃度值與AUC相關性差,則需要采用2～4個濃度點建立LSS公式進行AUC推算。B2222亞組研究顯示,伊馬替尼血漿AUC與峰濃度(Cmax)和谷濃度(Cmin)密切相關,且GIST患者伊馬替尼Css與臨床結(jié)局相關[8],提示Css可作為伊馬替尼TDM的監(jiān)測指標。盡管有研究顯示,GIST患者水腫、嘔吐和疲勞等不良反應與伊馬替尼Css和Cmax均顯著相關[10-11],但由于Cmax變異較大,因此推薦伊馬替尼達穩(wěn)態(tài)后進行血漿Cmin監(jiān)測。

藥物在體內(nèi)以游離型發(fā)揮作用,因此,游離藥物濃度的監(jiān)測可能更好地反映臨床療效。PK/PD研究顯示,GIST患者連續(xù)服用伊馬替尼30 d后游離AUC(fAUC)與中性粒細胞的減少顯著相關[21]。另有研究表明,伊馬替尼總AUC和fAUC均與GIST患者多種不良反應顯著相關;伊馬替尼fAUC越高,其臨床療效越好,尤其在野生型和KIT外顯子9突變的GIST患者中相關性最強[22]。伊馬替尼游離谷濃度(fCmin)也與臨床療效相關,且以fCmin20 ng·mL-1為截斷值時預測效果最佳[23]。盡管已有研究表明血漿游離伊馬替尼監(jiān)測具有一定的臨床意義,但由于研究有限且游離藥物濃度測定對方法要求更高,因此,共識推薦有條件者可選擇監(jiān)測血漿游離伊馬替尼濃度。

舒尼替尼經(jīng)CYP3A4代謝為活性代謝物N-去乙基-舒尼替尼,該代謝物占總的暴露量的23%～37%[19]。研究表明,GIST患者舒尼替尼+SU12662的穩(wěn)態(tài)0～24 h AUC(AUC0-24h)與TTP和OS顯著相關,并與疾病穩(wěn)定的概率有關;服藥28 d后累積AUC與一個治療周期中性粒細胞計數(shù)呈負相關[6]。GIST患者服藥28 d后舒尼替尼+SU12662的總Cmin與其AUC0-24h和Cmax密切相關[24],提示穩(wěn)態(tài)時可用總Cmin或Cmax代替AUC0-24h作為監(jiān)測指標。因此,共識推薦舒尼替尼+SU12662的總Css作為AUC的替代指標用于指導GIST患者個體化用藥。

4.2監(jiān)測時機 多劑量給藥時,TDM的采樣時機常常是在服藥達穩(wěn)態(tài)后,以考察藥動學指標(Cmin/Cmax/AUC)與目標范圍的符合程度。慢性粒細胞白血病患者伊馬替尼I期臨床研究首次明確服用伊馬替尼連續(xù)28 d后達穩(wěn)態(tài)[25],后續(xù)GIST研究均采用此時間作為伊馬替尼達穩(wěn)態(tài)時間。研究也已證實伊馬替尼連續(xù)服藥28 d后的Css與臨床療效顯著相關[8]。因此,推薦伊馬替尼連續(xù)服藥28 d后開始首次血藥濃度監(jiān)測,在服藥前采集血樣監(jiān)測Cmin。一項日本的舒尼替尼Ⅰ/Ⅱ期研究顯示GIST患者伊馬替尼治療失敗后采用舒尼替尼4/2方案給藥,舒尼替尼及其代謝物SU12662的Cmin分別在給藥7～14 d和14～21 d達穩(wěn)態(tài)[24]。同時,舒尼替尼和SU12662第28天的總Css與AUC0-24h顯著相關。因此,為兼顧舒尼替尼和SU12662達穩(wěn)態(tài)時間和監(jiān)測指標最佳的臨床指導意義,建議可在連續(xù)服用相同劑量的舒尼替尼28 d后開始首次監(jiān)測,若患者需要提前監(jiān)測,可在連續(xù)服藥14 d后?；赥DM結(jié)果進行劑量調(diào)整后,需在服用調(diào)整的劑量達穩(wěn)態(tài)后再次進行TDM,以進一步評價治療效果。

4.3監(jiān)測方法 據(jù)目前的文獻報道,國內(nèi)外伊馬替尼TDM主要采用色譜法進行,其中以液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法最為常用[26-27]。LC-MS/MS法是TDM的金標準,具有靈敏度高、特異性好等優(yōu)點。鑒于此,推薦LC-MS/MS法作為開展伊馬替尼、舒尼替尼TDM的首選方法,在不具備此法的情況下,也可采用高效液相色譜(HPLC)法進行監(jiān)測。隨著分析技術(shù)的快速發(fā)展,已有很多研究報道同時檢測多種酪氨酸激酶抑制劑[28-29],推動靶向藥物進入高通量檢測時代。除色譜法外,拉曼光譜檢測[30]和即時檢驗(point-of-care testing,POCT)也成為未來發(fā)展的重要方向[31]。隨著微量采樣技術(shù)的進步,干血斑法(dried blood spot,DBS)也逐漸用于伊馬替尼血藥濃度測定研究[32],但目前尚未應用于臨床。

5 GIST靶向藥物血藥濃度的影響因素

GIST靶向藥物血藥濃度受多種因素影響,如藥物劑量、患者因素、病理生理因素及遺傳因素等。研究發(fā)現(xiàn)服用伊馬替尼400,600,800 mg·d-1血藥濃度具有顯著性差異,呈劑量依賴性增高[15]。YOO等[15]單因素分析顯示,伊馬替尼Css與年齡、血紅蛋白含量、白蛋白含量、肌酐清除率等相關,其中白蛋白含量、肌酐清除率是獨立協(xié)變量。除此之外,服藥時間也是影響伊馬替尼Css的一個因素。WU等[33]首次報道了長期隨訪的中高危GIST患者中伊馬替尼Css隨時間的變化,在前3個月最高,隨后下降,長期服用的Css相對穩(wěn)定,這與不同時期臨床特征的變化有關。

伊馬替尼主要在肝臟經(jīng)SLC22A1和CYP3A5代謝,少部分經(jīng)CYP1A2,CYP2D6,CYP2C9 和CYP2C19代謝;同時,伊馬替尼是外排轉(zhuǎn)運體A BCG2和A BCB1的底物[13]?；蚨鄳B(tài)性導致這些基因編碼蛋白的活性發(fā)生變化將影響伊馬替尼的血藥濃度,也是導致伊馬替尼藥動學個體差異大的主要原因。早期國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),CYP2C19 rs28399505 (T>C),CYP3A4 rs2242480 (G>A),SLC22A1 rs755828176 (G>A)單核苷酸多態(tài)性與伊馬替尼血藥濃度相關,兩項中國的研究發(fā)現(xiàn)NR1I2 rs3814055 (C>T)與血藥濃度相關[34]。一項日本的研究顯示,伊馬替尼Css與 ABCB1 1236C>T,ABCB1 IVS13+ 81C>T,SLCO1B3 334T>G,SLCO1A2 361 G>A和SLCO1A2-1032G>A顯著相關,多元回歸分析表明,SLCO1B3 334T>G和SLCO1A2-1032G>A對濃度的個體變異有顯著貢獻[35]。最新研究表明,CYP2D6表型和CYP2C8*3基因型與非伊馬替尼/伊馬替尼代謝比相關,經(jīng)藥物相互作用調(diào)整后,CYP2D6活性評分也可預測伊馬替尼Css[36]。

6 GIST靶向藥物的個體化給藥

GIST靶向藥物的選擇和初始給藥劑量需基于基因檢測確定。例如,對于復發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除的GIST患者,推薦伊馬替尼400 mg·d-1進行一線治療[1];KIT基因第9號外顯子突變的晚期GIST患者推薦大劑量(600～800 mg·d-1)伊馬替尼治療[37];復發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除的GIST患者PDGFRA第18號外顯子突變可選擇阿伐替尼300 mg·d-1進行治療[38]。伊馬替尼和舒尼替尼初始給藥后可通過監(jiān)測Css指導劑量調(diào)整,在充分評估臨床療效的前提下,TDM結(jié)果可作為GIST患者靶向治療藥物劑量調(diào)整的重要參考依據(jù)之一。

基于藥動學原理設計給藥方案或基于模型引導精準用藥是助力TDM結(jié)果臨床應用的有效手段[39]。伊馬替尼TDM研究顯示,采用考慮藥動學參數(shù)之間相關性的貝葉斯最大后驗法(maximum a posteriori,MAP)、經(jīng)典貝葉斯MAP、基于消除常數(shù)的線性外推等方法可用于預測Cmin[40]。如條件允許,對藥動學特征符合已報道的群體模型的GIST患者,可通過已建立的模型,采用貝葉斯MAP預測Css;對達穩(wěn)態(tài)后處于消除相的伊馬替尼和舒尼替尼的隨機濃度可采用基于消除常數(shù)的線性外推法進行估算[41]。盡管如此,目前經(jīng)驗證的可靠的模型較少,加之模型引導的精準用藥專業(yè)性強,導致其在臨床的推廣應用仍然有一定的困難,這也是未來需要繼續(xù)努力的一個重要方向。

7 總結(jié)與展望

靶向藥物在GIST治療中發(fā)揮重要的作用,但通常按固定劑量給藥,導致個體藥動學變異較大,從而導致個體暴露的顯著差異。TDM在腫瘤領域的應用尚未被廣泛接受,主要原因在于有效濃度范圍的研究有限,常規(guī)實驗室檢測方法可及性差以及腫瘤科醫(yī)生對TDM認知不夠等。共識以GIST的靶向治療藥物伊馬替尼和舒尼替尼為切入點展開,通過國內(nèi)外文獻的梳理明確了TDM的必要性、技術(shù)方法及結(jié)果解讀等內(nèi)容,最終形成專家推薦意見,可以說是靶向藥物TDM的一個突破,具有十分重要的臨床意義和行業(yè)引領價值。但是,GIST靶向藥物TDM中尚存一些需要解決的問題,如目標治療范圍、TDM實施的經(jīng)濟學以及個體化給藥策略等,這也是未來開展相關研究的方向。近年來,多種靶向藥物先后獲批上市用于GIST治療,除共識關注的伊馬替尼和舒尼替尼外,三線治療藥物瑞戈非尼的TDM也逐漸被報道。瑞派替尼和阿伐替尼兩個GIST治療新藥是否需要開展TDM也值得進一步研究。由于目前GIST的靶向治療藥物TDM的研究有限和編寫組專家的局限性,共識可能存在一些不足之處。為了獲得更多GIST靶向藥物TDM的循證證據(jù),筆者一直在開展相關研究,期望未來可解釋此版共識未能回答的問題,也期望國內(nèi)外有更多的研究成果為共識更新奠定基礎。