趙金琦，馬志軍，楊海河，楊 楠，宮麗霏，唐 玥，李璐璐，孔元原

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院/北京婦幼保健院1.新生兒疾病篩查科；2.新篩實驗室，北京 100026)

新生兒遺傳代謝性疾病篩查(以下簡稱“新篩”)是指通過血液檢查對某些危害嚴重的先天性代謝病及內分泌病進行群體篩查，使患兒得以早期診斷、早期治療，避免導致腦、肝、腎等器官生長、智力發(fā)育障礙甚至死亡。新篩管理工作包括獲取篩查對象的知情同意、標本采集與遞送、篩查中心檢測、可疑病人追訪與復查、確診患兒診療與隨訪等內容。為保證新篩工作的質量，國家衛(wèi)生健康委臨檢中心于2017年發(fā)布《新生兒遺傳代謝病篩查質量指標共識》制定了16項新篩質量控制指標，用以督促各篩查中心加強質量管理[1]。北京市新篩項目啟動于1989年，在各級助產機構單位的支持配合下，項目運行平穩(wěn)，本文將對1989—2017年間北京市350萬例新生兒遺傳代謝性疾病篩查情況進行分析，為優(yōu)化篩查流程、提高篩查效果提供理論依據。

1對象與方法

1.1研究對象

選取1989—2017年北京市出生的活產兒為研究對象。該研究經首都醫(yī)科大學北京婦產醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有參與者的父母都書面簽署知情同意書。

1.2資料收集方法

參照國家衛(wèi)生健康委《新生兒疾病篩查技術規(guī)范(2010年版)》及《北京市新生兒疾病篩查技術規(guī)范》等相關要求，數(shù)據來源于“北京市新生兒疾病篩查信息系統(tǒng)”。

1.3標本采集與遞送

各采血單位工作人員開展新篩宣教，經家長知情同意后對生后滿72小時且充分哺乳的新生兒進行足跟內、外側緣針刺取3滴血，采集后5個工作日內遞送至北京市新篩中心進行檢測。

1.4實驗室檢測

①先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism，CH)篩查順序采用了放射免疫分析法(radioimmunoassay，RIA)(1989—1995年)、酶聯(lián)免疫吸附測定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)(1996—2003年)及時間分辨熒光免疫法(time-resolved fluorescence immunoassay，DELFIA)(2004—2017年)檢測促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)含量；②苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)篩查順序采用Guthrie細菌抑制法(bacterial inhibition assays，BIA)(1992—2003年)及熒光法(2004—2017年)檢測苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)含量。

可疑患兒復查：①RIA測定TSH≥20μIU/mL，ELISA和DELFIA測定TSH≥10μIU/mL為可疑陽性，對可疑陽性者通知復查三碘甲狀原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、游離三碘甲狀原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、TSH，復查結果顯示TSH升高，F(xiàn)T4下降，診斷為CH[2]；②BIA測定Phe≥4mg/mL，熒光法測定Phe≥2mg/mL為可疑陽性，通知復查，采用毛細管電泳法測定Phe、酪氨酸(tyrosine，Tyr)含量，根據含量進行診斷是否為苯丙酮尿癥[3]。

患兒診治：①確診CH的患兒進行骨齡、甲狀腺B超檢查確定病因及病情嚴重程度，給予甲狀腺素替代治療并定期隨訪檢測甲功及體格、智能發(fā)育情況，隨時調整治療方案[3]；②PKU患兒進行尿喋呤分析、血二氫喋呤還原酶活性測定及四氫生物喋呤負荷實驗的鑒別診斷，根據不同類型給予低Phe飲食治療或藥物治療，定期檢測血Phe含量及體格、智能發(fā)育情況[4]。

1.5質量指標

指標包括篩查率、不合格血片百分率、初篩陽性率、初篩陽性召回率、陽性預測值、發(fā)病率[1]。

1.6統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0進行數(shù)據分析。計數(shù)資料以例數(shù)(n)和百分比(%)的形式表示，采用趨勢χ2檢驗進行不同年度發(fā)病率及治療時間比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1北京市新生兒疾病篩查情況

圖1 1989—2017年北京市新篩變化情況

圖2 1989—2017年北京市CH初篩陽性率、陽性召回率、陽性預測值變化情況

圖3 1992—2017年北京市PKU初篩陽性率、陽性召回率、陽性預測值變化情況

2.2篩查假陽性和假陰性情況

表1 1989-2017年北京市CH、PKU篩查的假陽性率情況(%)

2.3 CH和PKU發(fā)病情況

圖4 1989—2017年北京市CH、PKU發(fā)病率變化情況

2.4確診患兒治療時效情況

表2 CH、PKU患兒確診、生后治療及確診后治療時間分布情況(%)

3討論

3.1北京市新生兒遺傳代謝病篩查工作質量逐年完善

CH發(fā)病率在全球范圍內約為1/4 000～1/2 000[4-6]；PAH基因多態(tài)性、種族和地域不同導致PKU發(fā)病率在世界范圍內存在很大差異，我國2013—2017年研究顯示PKU發(fā)病率約為1/15 924[7]。北京市新篩工作自1989年開展以來，各項篩查指標質量不斷提高，至2017年篩查率達到100.0%，高于同期全國水平97.5%。其中，2017年CH初篩陽性率0.4%，低于2016年全國水平0.8%；陽性召回率96.7%，高于同期全國水平91.0%；發(fā)病率1/1 529，高于同期全國水平1/2 053；同年PKU初篩陽性率0.3%，略高于2016年全國水平0.2%；陽性召回率97.3%，高于全國水平90.6%；發(fā)病率1/6 078，同樣高于同期全國水平1/13 831。較低的初篩陽性率、較高的陽性召回率和檢出率，表明目前北京市CH篩查方法有效性較好，且結果顯示PKU篩查方法的假陽性率呈下降趨勢，表明PKU篩查方法的準確性正在不斷提高。北京市CH和PKU發(fā)病率逐年提升，且均處中上水平，考慮篩查策略因素影響發(fā)病率增高[8]。

篩查假陰性會增加延誤診斷的可能性，新生兒疾病篩查盡量通過優(yōu)化篩查策略和質量控制的辦法將假陰性降至最低，但如未在早期指定時間進行足跟血采集，標本采集不規(guī)范或采血前有臨床治療干預等原因，均可能導致篩查假陰性結果的產生。本文僅討論了2016—2017年假陰性情況，其余年度未獲取到假陰性數(shù)據，未來通過區(qū)域診療體系的建立，希望能彌補這部分不足。

3.2早篩查的同時要注重早診斷早治療

對篩查陽性患兒盡早確定診斷，并給予規(guī)范治療是改善預后的關鍵，早期治療可使絕大多數(shù)受影響兒童得以正常發(fā)育[9]。本文結果顯示2017年CH患兒生后確診時間在1個月內的比例為82.9%，高于2014年全國水平60.3%[10]；生后治療時間在27天內的比例74.7%，高于2017年全國水平26.8%；確診后治療時間在0～13天內的比例為98.6%，高于2017年全國水平4.38%，且28天及以上比例為1.4%，明顯低于全國水平35.2%。同樣2017年PKU患兒生后確診時間在1個月內比例為94.3%，高于2014年全國水平35.1%；生后治療時間在27天內比例88.6%，高于2017年全國水平14.5%；確診后治療時間在0～13天內比例為97.1%，高于全國水平34.4%，且28天及以上比例為2.9%，高于全國水平52.9%。Lüders等人[11]對德國的研究顯示，79.05%的患兒能夠在出生后兩周內開始接受治療，而本研究顯示2017年CH和PKU患兒生后兩周治療率分別為0.7%和5.7%，在生后20天治療率分別為45.2%和57.1%，在生后27天治療率分別為74.7%和88.5%，治療時效性與德國的研究略有差距，這將是今后工作改進的重點。

新生兒疾病篩查不僅是一項實驗室檢測，也是一項系統(tǒng)的多學科閉環(huán)服務體系，體系中每一步驟都與篩查結果判讀的準確性、可靠性密切相關。北京市已經建立了新生兒疾病篩查網絡體系，包括血標本采集、遞送、實驗室檢測、可疑病人追訪及復查、確診患兒治療及隨訪，該網絡體系能夠確?；純褐委熂皶r、有效。為保證新生兒的身心發(fā)育正常，北京市將繼續(xù)通過篩查網絡對遺傳代謝病篩查項目進行質量控制，并且把各項質量指標作為考核指標，推動北京市遺傳代謝病篩查質量的不斷提高。