李 欣，謝奇君，張媔秋，趙 純，凌秀鳳，盧 瑩

(南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院/南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004)

自從1978年人類第1例“試管嬰兒” Louis Brown在英國誕生，輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)蒸蒸日上，伴隨時代的發(fā)展與進步，輔助生殖技術越來越完善與進步[1]，最新的數據統(tǒng)計，目前已有800萬應用輔助生殖技術的新生兒誕生[2]。但與此同時，輔助生殖技術也帶來了一些問題與質疑。輔助生殖技術允許多個卵子通過超促排卵同時成熟，受精和早期胚胎發(fā)育是通過體外培養(yǎng)和顯微操作完成的。這些技術可能干擾生殖細胞的增殖、受精、發(fā)育和分化過程，并可能對胚胎產生不利影響。輔助生殖技術是否會增加孕婦妊娠期并發(fā)癥及合并癥、增加不良妊娠結局及子代生長發(fā)育缺陷率，這一問題尚未得到確切的回答。因此，收集相關臨床數據進行分析，對不孕癥夫婦、臨床醫(yī)師充分認知輔助生殖技術意義重大。本研究采用傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)的方法，客觀比較ART治療后妊娠和自然妊娠的并發(fā)癥和合并癥，以探討ART對圍產結局的影響。

1對象與方法

1.1研究對象

選擇2016年3月至2020年9月于南京市婦幼保健院分娩的70 665例產婦為研究對象。依據受孕方式分為自然妊娠組(匹配后為對照組)和ART組。納入標準：①孕周≥28周；②活產；③研究對象知情同意。排除標準：①孕周<28周分娩者；②雙胎妊娠發(fā)生一胎胎死宮內者；③孕婦孕前合并內外科并發(fā)癥(如糖尿病、心臟病、甲狀腺疾病、慢性高血壓等)；④父母有染色體病和遺傳?。虎輫a結局信息不全。

1.2研究方法

從住院病歷及孕產婦圍產保健卡獲得研究所需的相關信息。①收集孕婦的一般資料和臨床數據：包括年齡、孕前體質量指數(body mass index，BMI)、孕次、產次；②妊娠及圍生期并發(fā)癥發(fā)生情況：包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、胎盤粘連、胎膜早破、產后出血、羊水異常(過多或過少)、前置胎盤、胎盤早剝等；③分娩方式及圍生兒的并發(fā)癥發(fā)生情況：包括雙胎發(fā)生率、早產、低出生體重兒等發(fā)生情況。

1.3傾向性評分匹配

傾向性評分匹配是一種可以處理非隨機數據、控制和平衡混雜偏倚的統(tǒng)計分析方法，現已廣泛應用于觀察性和臨床性非隨機研究，其基本原理是根據已知協(xié)變量的取值計算試驗對象被分入試驗組的條件概率，從而找到與試驗組對象特征方面相似的對照組。該條件概率就為傾向得分，可以通過傳統(tǒng)的Logistic回歸或Probit回歸方法計算[3-4]。匹配后兩組受試者的協(xié)變量分布更相似，實現了兩組協(xié)變量的平衡，因此能更好地獲得研究變量與結果間的關系[5]。本研究選用近鄰匹配法進行1:2匹配，PSM的協(xié)變量包括年齡、孕次、產次、孕前BMI及流產次數。以標準化差異檢驗匹配后變量的平衡性，標準化差異<10%為平衡性較好。

1.4統(tǒng)計學方法

2結果

2.1兩組產婦匹配前后臨床資料比較

本研究70 665例產婦中，ART妊娠2 345例，自然妊娠68 320例，匹配后對照組4 690例，匹配后ART組及對照組年齡、產次、流產次數及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 匹配前后兩組孕婦臨床資料比較

2.2匹配后兩組孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結局比較

ART組妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病及ICP比例均高于對照組，差異有統(tǒng)計學差異(χ2值介于23.10～176.14之間，P<0.05)；ART組前置胎盤、胎盤粘連、產后出血比例均高于對照組，胎膜早破比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學差異(χ2值介于25.59～374.64之間，P<0.05)；ART組雙胎、早產、低出生體重兒比例均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值介于216.13～1 507.13之間，P<0.05)，見表2。

表2 匹配后兩組孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結局比較[n(%)]

2.3匹配后兩組單胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結局比較

在單胎孕婦中，ART組妊娠期高血壓、子癇前期及妊娠期糖尿病比例均高于對照組，有統(tǒng)計學差異(χ2值介于9.97～29.82之間，P<0.05)；ART組前置胎盤、胎盤粘連、羊水過多、產后出血比例均高于對照組，有統(tǒng)計學差異(χ2值介于5.05～247.29之間，P<0.05)；ART組早產、低出生體重兒、巨大兒比例均高于對照組，有統(tǒng)計學差異(χ2值介于12.30～52.73之間，P<0.05)，見表3。

表3 匹配后兩組單胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結局比較[n(%)]

2.4匹配后兩組雙胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結局比較

在雙胎孕婦中，ART組ICP、前置胎盤、產后出血比例均高于對照組，差異有統(tǒng)計學差異(χ2值介于4.01～24.59之間，P<0.05)，其余指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 匹配后兩組雙胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結局比較[n(%)]

3討論

隨著全球范圍內輔助生殖技術的廣泛應用，其對女性及其子代的不良影響也日益受到重視。目前關于ART對產科、圍產期和新生兒結局的研究仍然有限，且由于研究設計、人群和國家的不同，研究結果也存在不一致性。因此，本文回顧性分析比較了輔助生殖技術與自然妊娠并發(fā)癥及分娩結局的情況。同時引入PSM統(tǒng)計學方法，均衡兩組間混雜因素的影響，達到類似“隨機分配數據”的效果。

3.1不同年齡對IVF-ET助孕結局的影響

本文研究結果顯示，匹配前兩組患者中年齡差異明顯，ART組患者的年齡明顯高于自然妊娠組，可能與不孕癥患者從就診開始、接受治療到順利妊娠生產需要較長的時間有關。工作壓力增加、環(huán)境污染嚴重等導致人群生育能力逐年下降，同時ART的發(fā)展導致適應人群不斷擴大[6]。有研究指出，隨著育齡期女性“二孩”甚至“三孩”需求的增加，高齡產婦占比將逐步增加，因此隨年齡增長而帶來的超重與肥胖、子宮肌瘤、流產和各種原因引起的不孕均是需面對的問題[7]。高齡女性對體外受精(in vitro fertilization，IVF)助孕的活產結局影響有以下幾個方面：第一，高齡女性在ART過程中，卵巢儲備能力下降，卵巢對促性腺激素的反應能力下降，導致卵泡數目過少，獲卵率低，可能在受精和胚胎培養(yǎng)過程中出現胚胎損耗而最終無法完成IVF-ET過程。第二，除卵巢儲備功能下降卵母細胞數量減少之外，卵細胞質量也明顯下降，卵子及胚胎的染色體異常率上升。結合臨床實踐體會，可以發(fā)現ART患者中，女性年齡的增加，是導致早產、妊娠期糖尿病和產后出血等并發(fā)癥發(fā)生率升高的重要因素。

3.2 ART治療與妊娠并發(fā)癥的關系

本研究發(fā)現ART組妊娠期高血壓疾病明顯高于對照組。到目前為止，大量的研究報告顯示，通過輔助生殖技術懷孕的女性發(fā)生先兆子癇的概率增加[8-9]，這與本研究結果一致。同時我們也發(fā)現，ART組孕婦妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥的發(fā)生率均高于自然受孕的孕婦，可能是在超促排卵的過程中，孕婦體內超生理劑量的高雌激素狀態(tài)參與了妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥等疾病的發(fā)生。此外，在ART治療過程中，人體內雌激素水平顯著升高，超生理劑量的雌激素水平可能會影響子宮內膜對滋養(yǎng)層侵襲的反應，繼而導致胎盤異常[10]。另外，對于ART增加糖尿病發(fā)生風險可能的解釋為，部分ART孕婦患有多囊卵巢綜合征，該疾病有可能導致胰島素抵抗；ART組中，促性腺激素釋放激素受體激動劑的使用也會導致葡萄糖耐受不佳，外源性黃體酮的應用則有可能使胰島素分泌不足的風險增加[6,11]。除此之外，體內雌激素水平增高，可能也是導致妊娠期肝內膽汁淤積癥發(fā)病率升高的原因之一[12]。同時，ART組中，胎盤粘連、產后出血的發(fā)生率高于自然妊娠組。原因可能是在輔助妊娠技術中，需要進行多次宮腔操作，同時在胚胎移植后，大劑量使用相關的保胎藥物使局部子宮內膜生長不良而發(fā)生胎盤粘連。發(fā)生粘連的胎盤難以剝離，影響子宮收縮，在胎盤被剝離之后則可出現大量血竇開放，繼而增加產后出血的風險。既往研究表明多胎妊娠、剖宮產、孕婦高齡、妊娠期高血壓及孕期長期、大量使用孕激素降低子宮對縮宮素的敏感性等也都與產后出血相關[13]。本研究進一步按照單胎及雙胎分層分析，結果基本一致，提示研究穩(wěn)定性較好。

3.3 ART治療與圍產期并發(fā)癥及新生兒結局的關系

本研究匹配后ART組妊娠并發(fā)癥、圍產期并發(fā)癥及新生兒不良結局的風險增加。與自然妊娠相比，ART雙胎妊娠概率增加(1.00% vs 32.20%，OR=46.92)，與中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會數據上報系統(tǒng)結果(>30%)一致[14]。這說明需要控制多胎率，并根據國家政策指導促進單胚胎移植。由于不孕癥產婦年齡較大，不孕時間長，其宮頸、子宮纖維彈性及收縮力下降，加之孕晚期精神焦慮，所以ART組的早產率顯著高于自然妊娠組，與Zhu[15]等報道相近。本研究ART組的剖宮產率為84.40%，遠高于對照組的38.93%。原因一方面是ART組多胎妊娠率高，多胎妊娠自然分娩發(fā)生難產的概率較單胎妊娠高，產婦恐懼自然分娩；另一方面由于ART組胎兒得來不易，產婦精神壓力較大，產婦及家屬多要求剖宮產，臨床上會適當放寬剖宮產指征，繼而導致剖宮產率升高[16]。

綜上所述，ART治療后孕期并發(fā)癥及新生兒不良出生結局發(fā)生率較高，建議在之后的臨床工作中嚴格控制ART的適應癥、促進單胚胎移植、提高胚胎操作的安全性、加強ART妊娠的產前護理。