王彬言 張珊珊

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院碩士研究生2018級，山東 濟南 250000；2.山東省中醫(yī)院內分泌科，山東 濟南 250000）

糖尿病前期又稱糖調節(jié)受損（Impaired glucose regulation，IGR），主要包含糖耐量減低（Impaired glucose tolerance，IGT）、空腹血糖受損（Impaired fasting glucose，IFG）及二者共存3種類型，是介于正常血糖與糖尿病之間的中間高血糖狀態(tài)。由于糖尿病病程漫長、醫(yī)療資源消耗多，且目前尚無治愈方法，通過干預糖尿病前期這一正常人進展為糖尿病過程中所必經的中間狀態(tài)來預防或延緩糖尿病的發(fā)生已經成為共識。

現(xiàn)階段，對糖尿病前期進行的干預措施包括生活方式干預、藥物干預和心理干預、綜合強化干預等多種手段，其中生活方式干預和藥物干預是最為直接有效的。生活方式干預作為基石，應貫穿對糖尿病前期干預的始終，藥物干預則需要考慮患者進展為糖尿病的風險、健康需求、經濟和醫(yī)療條件等多項因素。但改變一個人幾十年習慣的生活方式并非易事，長期堅持更為困難。研究[1]表明，受生活方式干預的依從性較差等原因的影響，隨著時間的延長，單純的生活方式干預所起到的作用會逐步降低。由此，藥物干預手段的重要性正逐步提高，國內外相關指南均建議糖尿病前期患者在強化生活方式干預效果不佳且合并其他危險因素時可以考慮加用藥物干預。

1 西醫(yī)藥物干預

1.1 阿卡波糖 阿卡波糖是一類常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑。α-葡萄糖苷酶抑制劑能通過競爭性抑制小腸絨毛黏膜細胞刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，例如麥芽糖酶、蔗糖酶等酶類，來抑制麥芽糖、蔗糖、淀粉等糖類化合物分解為葡萄糖，從而達到減少葡萄糖的生成和吸收，降低餐后血糖的作用。餐后血糖的降低減少了高血糖對胰腺的刺激，間接保護了胰腺功能，并預防或延緩了由高血糖引發(fā)的相關并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。目前常用的α-糖苷酶抑制劑除了阿卡波糖還有伏格列波糖和米格列醇，其中阿卡波糖應用于糖尿病前期的有效性和安全性證據(jù)較為充分。阿卡波糖主要作用于α-葡萄糖苷酶中的蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶和胰腺α-1，4糖苷鍵，可有效延緩人體對于蔗糖和淀粉的消化和吸收。

楊文英等[2]進行的多中心3年前瞻性觀察納入了5個中心的321例IGT患者，研究表明，與未采用任何干預的對照組（85例）相比較，阿卡波糖加生活方式干預組（88例）干預治療使發(fā)生DM的危險下降87.8%（RR＝0.122，P＝0.0001），而單純的生活方式干預組（60例）僅將發(fā)生DM的危險降低43%（OR＝0.0572，P＝0.0928），差異無統(tǒng)計學意義。Chiasson J L等[3]研究納入了來自多個中心的1429例患者（阿卡波糖組714例，安慰劑對照組715例），并進行了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。結果顯示，阿卡波糖可以使IGT人群3.3年的糖尿病患病風險下降25%。另外，李瓊等[4]運用Cochrane系統(tǒng)評價對阿卡波糖對比二甲雙胍治療糖尿病前期的隨機對照試驗的中英文文獻進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖在降低糖尿病發(fā)生率、2h PG水平和提高糖尿病前期控制率方面具有優(yōu)勢，因此更適用于IGT患者。由于阿卡波糖主要作用于腸道，故其常見的不良作用主要為腹脹、排氣、腹痛及腹瀉等胃腸道反應?，F(xiàn)階段阿卡波糖是我國惟一一種被批準應用于IGT的藥物。

1.2 二甲雙胍 二甲雙胍是目前最常用的雙胍類藥物，主要通過改善外周組織對胰島素的敏感性、抑制肝葡萄糖輸出、抑制腸壁細胞對葡萄糖的攝取和利用等多種途徑改善血糖情況。二甲雙胍的作用機制使它具有不引起低血糖（單獨使用時）、不引起體質量增加的臨床優(yōu)勢。同時，研究[5]表明二甲雙胍治療可能通過減少冠狀動脈內皮功能障礙來降低糖尿病前期患者心血管事件的發(fā)生率。

糖尿病預防計劃（DPP）研究[6]是一項包括了27個中心，周期長達2.8年的隨機臨床試驗。研究顯示，相比對照組（無干預）單純二甲雙胍干預的治療組（1073例）糖尿病發(fā)病率下降了31%。通過對DPP研究中的數(shù)據(jù)進行分析[7]，由于其抑制內源性葡萄糖生成、改善胰島素敏感性的作用機制，二甲雙胍對IFG更明顯的人群效果更佳。另外，基線空腹血糖與胰島素敏感度比值較高的亞群通常胰島素敏感度增加幅度最大，這一事實支持二甲雙胍在糖尿病前期早期甚至更早使用。國內相關研究[8]也表明，二甲雙胍在對IFG患者的干預治療中效果明顯。二甲雙胍常見的不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉及乳酸性酸中毒等，同時長期使用可導致維生素B12缺乏，故維生素B12缺乏者、葉酸缺乏者、胃病患者及既往有乳酸酸中毒史者應慎用。美國糖尿病學會2010年指南將二甲雙胍作為糖尿病前期藥物干預里的首選藥物。

1.3 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類藥物是一類胰島素增敏劑，其主要通過強效激動過氧化物酶體增殖激活受體-γ（PPAR-γ）達到提高肌肉、肝臟和脂肪細胞胰島素敏感性的作用。研究[9]證明，通過降低葡萄糖、三酰甘油和游離脂肪酸水平，減少葡萄糖和脂質對胰島β細胞的毒性作用，噻唑烷二酮類藥物可以保護和改善胰島β細胞功能。常用的噻唑烷二酮類藥物包括曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等。

在Konwler WC等[10]研究中，共有585例IGT患者被隨機分配到曲格列酮治療組中，由于擔心曲格列酮對肝臟的毒性，曲格列酮的療程平均為0.9年（0.5～1.5年）。用藥期間，曲格列酮治療組的糖尿病年發(fā)病率為3.0%，優(yōu)于安慰劑組、二甲雙胍組和生活方式干預組的12.0%、6.7%和5.1%（P＜0.001、P＝0.02、P＝0.18）。在其后3年的隨訪里，曲格列酮將IGT轉化為糖尿病的幾率降低了23%。DREAM等[11]研究中納入了5269名年齡在30歲以上、糖尿病前期且無心血管疾病的成年人，隨機分配進入羅格列酮組（2365人）或安慰劑組（2634人），并進行為期3（中位數(shù)）年的隨訪。研究表明，曲格列酮聯(lián)合生活方式干預可使糖尿病前期人群的糖尿病風險或死亡風險降低60%，與安慰劑相比，羅格列酮可使患者回歸正常血糖的可能性提高70%～80%。而在Defronzo R A等[12]研究（一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究）中，與安慰劑相比，吡格列酮將IGT轉化為2型糖尿病的風險降低了72%。研究同時也反映，吡格列酮與顯著的體質量增加和水腫等常見不良反應相關。目前噻唑烷二酮類藥物僅在進展為糖尿病風險極高且經阿卡波糖或二甲雙胍干預無效的個體中方可選擇使用[13]。

1.4 其他藥物 胰升血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑通過與GLP-1受體結合，可以促進胰島素生物合成和分泌，抑制胰升血糖素分泌，保護β細胞，增加β細胞數(shù)量并減少肝糖輸出，抑制肝臟葡萄糖生成。同時，相關研究[14]表明GLP-1受體激動劑還能通過有效減輕體質量，達到降低糖尿病的發(fā)生風險的作用。因此有觀點[15]認為GLP-1受體激動劑或可用于糖尿病前期的治療。奧利司他是一種小腸脂肪酶抑制劑，它可以通過減少人體對脂肪的吸收達到減重的目的。因此，有觀點認為奧利司他在降低糖尿病發(fā)生風險方面也有一定的效果。上述2類藥物尚需要更多的臨床證據(jù)來證明其在糖尿病前期治療中的有效性和安全性。

近些年不斷涌現(xiàn)出多種作用于新靶點的糖尿病治療藥物如鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、葡萄糖激酶激動劑等，由于尚無應用于糖尿病前期的有效性和安全性證據(jù)，故不做論述。

2 中醫(yī)藥物干預

2.1 中藥復方

2.1.1 從臟腑論治 黎海冰等[16]認為糖尿病前期發(fā)病的病因是脾虛，“從脾論治，化痰濁”是治療糖尿病前期的關鍵，健脾化痰祛濕是治療糖尿病前期的重要原則，自擬化濁消癉方治療糖尿病前期患者。研究以健康教育和生活方式干預為基礎治療，治療組患者在此基礎上加用自擬化濁消癉方，結果顯示治療組療效顯著優(yōu)于對照組，其總有效率達到96.67%。

劉佳等[17]認為“脾不散精”是血糖代謝異常的根源所在，糖尿病前期的治療應以健脾為先。研究納入了60例脾胃虛弱證的糖尿病前期患者，采取健脾氣、化濕邪的治法，給予患者自擬健脾I號方，取得了不錯的療效。

施進寶等[18]將中滿內熱作為糖尿病前期的根本病機，并認為中滿內熱是由肝氣郁滯，導致脾不升清、胃失和降，津液無法輸布，聚于中焦而產生的。因此中醫(yī)治療糖尿病前期宜以舒肝運脾、清熱和胃，方用大柴胡湯。研究結果表明，大柴胡湯可有效降低空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)，且改善患者的中醫(yī)癥狀。

2.1.2 從食氣火痰濕血六郁論治 陳琪等[19]認為糖尿病前期是氣、血、痰、食、濕、火、六郁兼夾為病，因此治療糖尿病前期應以理氣化痰為法，加味越鞠丸是治療糖尿病前期氣滯痰阻證的標準用方。研究顯示，加味越鞠丸臨床療效較二甲雙胍緩釋片更好，在降低血糖、血脂的同時，還能減輕炎癥損害，并調節(jié)免疫。崔云濤[20]等從“六郁”理論出發(fā)，認為糖尿病前期患者形體肥胖，過食肥甘厚味而致食郁，食郁引起中焦郁閉，氣機不暢，最終就會導致氣滯血瘀的出現(xiàn)。治療糖尿病前期時應考慮到疾病的發(fā)展變化趨勢，宜以疏肝解郁、行氣活血為治法，方選加味越鞠湯。研究顯示，加味越鞠湯可有效控制糖尿病前期患者的血糖、血脂和體質量。葉明華[21]認為“痰濁內生”是糖尿病前期發(fā)生的關鍵，“痰熱互結證”是其最常見的證型，中醫(yī)治宜清熱化痰泄?jié)岱?。研究選取60例痰熱互結證的糖尿病前期患者，采用小陷胸湯加味治療，治療組總有效率達93.3%，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血壓、膽固醇、體重指數(shù)等各項指均有所改善。

2.2 中成藥 趙志華等[22]應用消糖七味飲治療糖尿病前期患者33例，與對照組（基礎治療為生活方式干預）31例患者進行對照觀察。結果：治療組的總有效率87.9%遠高于對照組的41.9%。且治療組在控制血糖、調節(jié)血脂、改善胰島素抵抗、減輕患者臨床癥狀方面效果明顯。龔敏等[23]在對照組（113例）生活方式干預的一般治療基礎上，應用知柏地黃丸治療糖尿病前期陰虛燥熱型患者108 例。結果：相較于對照組，知柏地黃丸可降低糖尿病前期患者的糖尿病轉化率，延緩糖尿病的發(fā)生，同時可以顯著降低患者的FPG、2 h PG、HbA1c、TC等指標。林永杰等[24]將40 例糖尿病前期患者隨機分為治療組（20 例）和對照組（20 例），治療組在對照組生活方式干預的基礎上給予患者附子理中丸和逍遙丸治療。研究結果顯示，治療組較對照組患者的FBG、BMI、TG、LDL-C水平均明顯降低。蔡靜等[25]將120 例初診糖尿病前期的患者隨機分為治療組（60 例）和對照組（60 例），2 組患者均予以生活方式干預作為基礎治療，治療組給予口服津力達顆粒。研究顯示，相較于對照組，津力達顆粒降低FPG、2 h PG、HbA1c、FI Ns、HOMA-I R水平的效果更佳，意味著其具有調節(jié)糖脂代謝異常和改善胰島素抵抗的能力。

3 小結

當前，我國糖尿病流行趨勢愈發(fā)嚴峻，糖尿病防治工作成為了醫(yī)療衛(wèi)生領域的重中之重。藥物干預作為糖尿病前期的一項干預手段，可有效延緩和預防糖尿病的發(fā)生，是生活方式干預等干預手段的良好補充，也是控制糖尿病流行趨勢的有力舉措。其中，中醫(yī)藥物干預糖尿病前期具有多靶點、不良反應少、個體化程度高等特點，相較于西醫(yī)藥物更適合長期應用。不過，中藥干預糖尿病前期仍存在辨證論治理論不統(tǒng)一，藥物缺乏多中心、大樣本的臨床研究等不足，亟需進一步研究。