王玉霞，周運(yùn)峰，許輝，3，周航，謝雨辰，雷洋

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003；4.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)作為一種慢性的退行性關(guān)節(jié)疾病，疼痛是其最主要的臨床癥狀。KOA疼痛所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，使得KOA成為功能性致殘的主要疾患之一[1-5]。隨著人口老齡化加劇，肥胖人數(shù)增多，KOA發(fā)病率逐年升高，≥60歲人群的患病風(fēng)險(xiǎn)是<45歲人群的5.37倍[6]，我國癥狀性KOA患病率為8.1%[7]。因此，有效緩解KOA疼痛己經(jīng)成為亟待解決的重大社會(huì)問題。KOA疼痛屬于“痹證”典型臨床表現(xiàn)，如《景岳全書》記載：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也?！盞OA疼痛病機(jī)可以歸納為：①臟腑氣血失和，導(dǎo)致筋骨失去濡養(yǎng)，因虛所致，不榮作痛；②風(fēng)寒濕邪侵襲人體，留滯經(jīng)脈、肌肉、骨骼，導(dǎo)致氣血瘀滯，痰濕夾雜，因?qū)嵥?，不通作痛。目前，?zhèn)痛藥物及手術(shù)并不能完全消除KOA疼痛。推拿作為中醫(yī)學(xué)非藥物療法的典型代表，干預(yù)KOA疼痛療效確切[8-14]，作為基礎(chǔ)療法被KOA診療指南推薦[15-19]。推拿治病機(jī)制除與局部生物力學(xué)有關(guān)外，關(guān)鍵還在于調(diào)控大腦[20-27]。

中腦邊緣鎮(zhèn)痛環(huán)路(mesolimbic loop of analgesia，MLA)是中樞內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)組成部分，在鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)化和維持方面具有重要作用，是調(diào)節(jié)KOA疼痛的重要神經(jīng)環(huán)路，同時(shí)該環(huán)路p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)信號(hào)通路在其中具有關(guān)鍵作用。推拿調(diào)控MLA干預(yù)KOA疼痛機(jī)制的進(jìn)一步明確，有利于進(jìn)一步深化推拿干預(yù)KOA疼痛大腦機(jī)制研究，促進(jìn)推拿干預(yù)KOA臨床應(yīng)用。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)大腦與KOA疼痛之間的認(rèn)識(shí)

《素問·至真要大論》記載：“諸痛癢瘡，皆屬于心。”唐代王冰對(duì)此注解為“心寂則痛微，心躁則痛甚，百端之起，皆自心生，痛癢瘡瘍，生于心也”。這表明心和疼痛的產(chǎn)生關(guān)系密切。李時(shí)珍《本草綱目》記載：“腦為元神之府。”腦主元神，主志意，在腦的調(diào)控下，發(fā)揮心的“任物”功能，接受和處理外界事物，故腦、心之間相互聯(lián)系[28]。張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“腦中為元神，心中為識(shí)神?！笨梢钥闯觯谔弁吹漠a(chǎn)生過程中，腦、心之間相互影響。KOA疼痛作為常見的慢性疼痛，其產(chǎn)生機(jī)制與大腦密切相關(guān)，這具有一定的科學(xué)依據(jù)，因?yàn)镵OA疼痛會(huì)導(dǎo)致中樞各級(jí)痛覺投射神經(jīng)元均處于高敏狀態(tài)。

2 大腦疼痛調(diào)控環(huán)路異常是KOA疼痛的重要病理機(jī)制之一

KOA疼痛主要由外周感受性疼痛和中樞敏化性疼痛所構(gòu)成[29]。外周水平痛覺感受來自膝關(guān)節(jié)局部組織，而中樞水平痛覺感受則來自中樞(脊髓和腦)[17]。外周感受性疼痛的產(chǎn)生主要是由于局部炎癥釋放，引起有髓鞘Aβ、無髓鞘C纖維、以及Aδ纖維受到刺激所產(chǎn)生[30]。這些刺激被轉(zhuǎn)化為疼痛感受信號(hào)后，會(huì)傳入到脊髓后角的淺層，從而受到脊髓水平調(diào)控；同時(shí)，部分疼痛信號(hào)會(huì)沿著脊髓上傳，受到疼痛相關(guān)腦區(qū)的整合加工，這就是KOA患者多個(gè)疼痛維度綜合感受形成的過程。

膝關(guān)節(jié)疼痛感受信號(hào)持續(xù)傳入會(huì)導(dǎo)致中樞各級(jí)痛覺投射神經(jīng)元均處于高敏狀態(tài)，痛覺信號(hào)在上傳過程中不斷被放大，導(dǎo)致痛覺感受不斷加強(qiáng)，形成中樞敏化性疼痛，加劇KOA疼痛，并誘發(fā)大腦疼痛調(diào)控環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能重塑。研究證實(shí)，長期炎性傷害性刺激和腦中樞疼痛調(diào)控環(huán)路異?？烧T發(fā)KOA患者產(chǎn)生中樞敏化性疼痛[31-34]。同時(shí)，KOA疼痛通過改變不同腦區(qū)間信息流動(dòng)、整合而對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響[35-41]。Sasaki等[42]的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，中樞敏化性疼痛在KOA發(fā)病早期就已產(chǎn)生。

3 MLA各腦區(qū)對(duì)KOA疼痛的調(diào)節(jié)具有重要作用

MLA是中樞內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)組成部分，在鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)化和維持方面具有重要作用，由中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)、伏核(accum bensnucleus，ACB)、杏仁核(amygdala，AMY)與韁核(habenula，Hb)組成。MLA內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞p38MAPK信號(hào)通路被疼痛信號(hào)激活后，可活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生中樞敏化性疼痛，導(dǎo)致腦中樞疼痛調(diào)節(jié)異常[43]。

PAG具體作用可以描述為接受來自傷害性感受神經(jīng)元傳入信息，然后將其投射到丘腦核團(tuán)，是上行痛覺處理重要區(qū)域，同時(shí)也向延髓腹內(nèi)側(cè)核和三叉神經(jīng)脊束核投射，從而作為內(nèi)源性痛覺下行調(diào)制系統(tǒng)一部分，下行抑制痛覺信息[44-46]。PAG激活程度能敏感、客觀地評(píng)價(jià)KOA患者髕股關(guān)節(jié)疼痛壓力[47]。ACB是多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)調(diào)節(jié)痛覺重要區(qū)域[48]。ACB與認(rèn)知控制、感覺加工等腦區(qū)的功能連接異常，可能是KOA疼痛產(chǎn)生機(jī)制之一[49-50]。AMY是產(chǎn)生、識(shí)別和調(diào)節(jié)情緒的重要結(jié)構(gòu)，對(duì)情緒感知和情感的編碼及社會(huì)突出性、情緒刺激的直接注意和定向反應(yīng)、情感狀態(tài)的產(chǎn)生和自發(fā)反應(yīng)都起著重要作用[51-53]。長期KOA疼痛帶來的不良情緒體驗(yàn)會(huì)導(dǎo)致AMY灰質(zhì)體積增大[39]。Hb是邊緣前腦和邊緣中腦聯(lián)系中繼站，對(duì)疼痛、情緒、獎(jiǎng)賞等有調(diào)節(jié)作用[54-58]。

4 推拿干預(yù)KOA疼痛大腦機(jī)制尚需進(jìn)一步明確

KOA疼痛屬于“痹證”典型臨床表現(xiàn)，《景岳全書》記載：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也。”中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，導(dǎo)致KOA疼痛的主要病機(jī)是不榮則痛、不通則痛。目前，鎮(zhèn)痛藥物及手術(shù)并不能完全消除KOA疼痛，而物理治療具有不良反應(yīng)少、無痛、費(fèi)用低等特點(diǎn)。推拿是傳統(tǒng)中醫(yī)藥非藥物療法之一，同時(shí)也是治療KOA常用物理治療方案，在干預(yù)KOA疼痛時(shí)具有簡、便、驗(yàn)、廉等特點(diǎn)。

推拿治病機(jī)制除與局部生物力學(xué)有關(guān)外，關(guān)鍵還在于對(duì)中樞調(diào)控，推拿干預(yù)KOA疼痛大腦機(jī)制研究仍需現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)支持，以往研究表明，其作用機(jī)制雖與調(diào)整大腦的生理、病理狀態(tài)密切相關(guān)，但研究分散，結(jié)果未能形成有效合力，隨著神經(jīng)影像學(xué)、分子生物學(xué)在疼痛領(lǐng)域的廣泛運(yùn)用和深入研究，為推拿干預(yù)KOA疼痛大腦機(jī)制研究提供了可視性的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)也有利于采用不同實(shí)驗(yàn)技術(shù)交叉驗(yàn)證推拿干預(yù)KOA疼痛大腦機(jī)制研究結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，推拿治療KOA疼痛瞬時(shí)效應(yīng)是鎮(zhèn)痛，而長期累積效應(yīng)則是對(duì)情緒及認(rèn)知功能調(diào)整[59]。

5 推拿調(diào)控MLA可干預(yù)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛

MLA在KOA疼痛所導(dǎo)致的中樞敏化性疼痛的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用，同時(shí)能夠強(qiáng)化和維持鎮(zhèn)痛作用。目前，功能神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，大腦內(nèi)存在和疼痛上行傳導(dǎo)通路及下行傳導(dǎo)通路密切相關(guān)區(qū)域，這些區(qū)域整體構(gòu)成大腦內(nèi)疼痛基質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[60]，見圖1。

注：A：疼痛信號(hào)從脊髓到大腦傳遞的上行傳導(dǎo)通路；B：為調(diào)節(jié)疼痛信號(hào)傳遞的下行傳導(dǎo)通路(引自Karen D.Davis，et al.Nature Rev Neurology.2017.)，涉及腦區(qū)包括：前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)、杏仁核(amygdala，AMY)等

MLA是中樞內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)組成部分，在KOA疼痛所導(dǎo)致的中樞敏化性疼痛的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用。疼痛會(huì)激活MLA神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞p38MAPK信號(hào)通路，活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生中樞敏化性疼痛，導(dǎo)致大腦疼痛調(diào)節(jié)異常[43]。從調(diào)控MLA這一重要視角，揭示推拿干預(yù)KOA疼痛的創(chuàng)新機(jī)制，可為推拿干預(yù)KOA疼痛提供現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)支持，推動(dòng)慢性筋骨病防治研究，為中西醫(yī)融合發(fā)展做出一定貢獻(xiàn)。

6 結(jié)語

KOA疼痛機(jī)制復(fù)雜，中醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)均表明，大腦與KOA疼痛的產(chǎn)生及發(fā)展關(guān)系密切。大腦疼痛調(diào)控環(huán)路異常是KOA疼痛重要病理機(jī)制，MLA是中樞內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)組成部分，在鎮(zhèn)痛效應(yīng)的強(qiáng)化和維持方面具有重要作用，MLA各腦區(qū)對(duì)KOA疼痛的調(diào)節(jié)均具有重要作用。目前，推拿干預(yù)KOA疼痛大腦機(jī)制尚需進(jìn)一步從多系統(tǒng)、多層面深入研究，基于MLA揭示推拿干預(yù)KOA疼痛作用機(jī)制具有較大潛力。神經(jīng)功能影像學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展為推拿調(diào)控MLA干預(yù)KOA疼痛的機(jī)制研究提供了可靠工具，可明確推拿干預(yù)KOA患者或動(dòng)物模型前后大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化，從而揭示MLA在推拿干預(yù)KOA疼痛方面的具體作用機(jī)制。