胡曉鋒，蔡光云，蕭鯤，許浦生，余春紅，林海煥

支氣管哮喘是一種以氣道慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，由多種炎性細(xì)胞及炎性遞質(zhì)參與[1]。當(dāng)氣道受到外界刺激發(fā)生炎癥時(shí)，上皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化 L- 精氨酸氧化脫氨基產(chǎn)生大量一氧化氮（nitric oxide，NO）[2]。由于呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）的測(cè)量具有安全、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于哮喘患者氣道炎癥的評(píng)估[3]。目前FeNO被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)哮喘氣道炎癥有效的方法[4]，多用于指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的使用[5]、預(yù)測(cè)單克隆抗體的反應(yīng)性[6]、判斷哮喘病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)[7]以及對(duì)重癥哮喘患者的管理等[8]。但FeNO的測(cè)定結(jié)果受到多種因素的影響，可能導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，從而干擾臨床醫(yī)生對(duì)哮喘的管理?，F(xiàn)有研究顯示影響FeNO水平的可能因素有性別、年齡、自身環(huán)境暴露、煙草接觸、生活習(xí)慣差異等[9-12]。國(guó)內(nèi)外僅有極少數(shù)研究評(píng)估了環(huán)境暴露對(duì)FeNO的影響，故本研究擬分析生活環(huán)境因素暴露對(duì)支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平的影響，以提高臨床醫(yī)生利用FeNO管理哮喘的效能。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018年7月至2020年6月就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診的109例支氣管哮喘非急性發(fā)作期的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）漢族，年齡18～70歲。（2）基于臨床癥狀和肺功能結(jié)果，依據(jù)《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[9]對(duì)哮喘進(jìn)行診斷，所有患者肺功能檢查至少符合以下三者其中一項(xiàng)：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性〔吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣末容積（FEV1）增加＞12%且FEV1絕對(duì)值增加＞200ml〕；③每日晝夜最大呼氣流量（PEF）變異率＞10%，連續(xù)7 d，或PEF周變異率＞20%。（3）能配合完成FeNO檢測(cè)。（4）自愿配合本項(xiàng)目問(wèn)卷調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎家族史。（2）哮喘處于急性發(fā)作期。（3）患者入選前4周內(nèi)有明確的上呼吸道感染病史。（4）伴活動(dòng)性肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺部感染、肺間質(zhì)性疾病、肺動(dòng)脈高壓、肺癌，既往全身性疾病以及其他嚴(yán)重的心肺疾病。

1.2 資料收集 通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查的方法搜集資料，主要包括：一般資料（性別、年齡、身高、體質(zhì)量）、生活環(huán)境因素〔包括吸煙史（累積吸煙6個(gè)月及以上），家人在家是否吸煙，過(guò)敏史，居住地位置，居住地離車流量大的主干道位置，居住地周圍有無(wú)工廠，居住房屋樓層，房屋居住年限，床單、被/枕套清洗晾曬的頻率，家中窗簾材料，家中有無(wú)盆栽花草，家中垃圾桶有無(wú)定期清洗，家中有無(wú)飼養(yǎng)寵物，家中有無(wú)蟑螂，廚房垃圾有無(wú)當(dāng)天處置，家中是否有毛絨玩具〕，并收集FeNO的檢查資料。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2011年《美國(guó)胸科協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南》[13]的FeNO水平分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將患者分成3組：FeNO 低水平組（FeNO＜25 ppb，n=47），F(xiàn)eNO 中水平組（25 ppb≤FeNO≤ 50 ppb，n=35），F(xiàn)eNO高水平組（FeNO＞50 ppb，n=27）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用有序多因素Logistic回歸分析探究支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平的影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象109例，其中男50例，女59例，3組患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

2.2 3組患者生活環(huán)境因素暴露情況比較 3組患者吸煙史、家人在家是否吸煙、過(guò)敏史、居住地位置、居住地離車流量大的主干道位置、居住地周圍有無(wú)工廠、家中有無(wú)飼養(yǎng)寵物比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；居住房屋樓層，房屋居住年限，床單、被/枕套清洗晾曬的頻率，家中窗簾材料，家中有無(wú)盆栽花草，家中垃圾桶有無(wú)定期清洗，家中有無(wú)蟑螂，廚房垃圾有無(wú)當(dāng)天處置，家中是否有毛絨玩具比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者生活環(huán)境因素暴露情況比較〔n（%）〕Table 2 Exposure to living environmental factors in the three groups

2.3 FeNO水平影響因素的Logistic回歸分析 以FeNO水平為因變量，以3組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生活環(huán)境因素暴露情況為自變量，進(jìn)行有序多因素Logistic回歸分析（變量賦值見(jiàn)表3），結(jié)果顯示，吸煙史、家人在家是否吸煙、過(guò)敏史、居住地位置、居住地離車流量大的主干道位置、居住地周圍有無(wú)工廠、家中有無(wú)飼養(yǎng)寵物是支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平的影響因素（P＜0.05）。有吸煙史者與無(wú)吸煙史者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為0.332（P=0.022）倍；家人在家吸煙者與家人不在家吸煙者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為0.345（P=0.014）倍；有過(guò)敏史與無(wú)過(guò)敏史者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為4.076（P=0.003）倍；居住地為位置為城市中心者與居住地位置為郊區(qū)者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為3.908（P=0.006）倍；居住地位置臨近主干道者與居住地位置遠(yuǎn)離主干道者，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為2.689（P=0.018）倍；居住地周圍有工廠者與居住地周圍無(wú)工廠者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為2.740（P=0.032）倍，家中飼養(yǎng)寵物者與家中未飼養(yǎng)寵物者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為0.327（P=0.014）倍，見(jiàn)表4。

表3 支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平影響因素的多因素Logistic回歸分析變量賦值Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of FeNO level in patients with non-acute exacerbation of bronchial asthma with variable assignment table

表4 支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of FeNO levels in patients with non-acute exacerbation of bronchial asthma

3 討論

FeNO目前被認(rèn)為是氣道炎癥的重要生物標(biāo)志物[10]，由于具有測(cè)量安全、無(wú)創(chuàng)、便捷、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[11]，《哮喘管理和預(yù)防全球戰(zhàn)略（2020版）》[12]提出，F(xiàn)eNO的測(cè)定結(jié)果可以作為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的指標(biāo)，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（The American Thoracic Society，ATS）[13]指南提出 FeNO 可作為氣道高反應(yīng)性的替代指標(biāo)。但FeNO的測(cè)定結(jié)果受到多種因素的干擾，這些影響因素導(dǎo)致FeNO測(cè)定的結(jié)果不準(zhǔn)確，從而干擾臨床醫(yī)生使用FeNO對(duì)哮喘進(jìn)行管理[8]。因此評(píng)估FeNO的影響因素對(duì)于哮喘的診斷、治療以及預(yù)后判斷均具有重要的意義[8]。國(guó)內(nèi)外僅有極少數(shù)研究評(píng)估了環(huán)境暴露對(duì)FeNO的影響，為此，筆者希望通過(guò)分析生活環(huán)境暴露對(duì)FeNO水平測(cè)定的影響，以提高臨床醫(yī)生利用FeNO管理哮喘的效能。

2014年歐洲共識(shí)指出主動(dòng)或被動(dòng)吸煙使FeNO水平降低30%～60%[14]。BOBROWSKA-KORZENIOWSK等[15]研究顯示暴露于煙草煙霧的兒童FeNO水平明顯低于未暴露的兒童；暴露于被動(dòng)吸煙的哮喘兒童與未暴露的哮喘兒童相比，F(xiàn)eNO水平明顯降低。還有研究發(fā)現(xiàn)吸煙可以迅速增加肺阻抗以及降低FeNO水平[16]。張勃等[17]在吸煙對(duì)慢性咳嗽患者FeNO水平影響的研究中同樣證實(shí)了吸煙組患者的FeNO水平明顯低于從不吸煙組。本研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史、家人在家吸煙與哮喘患者的FeNO水平呈負(fù)相關(guān)。長(zhǎng)期吸煙或被動(dòng)吸煙導(dǎo)致FeNO水平降低，可能的原因是煙草抑制了NOS活性，減少了NO的產(chǎn)生[8]，同時(shí)吸煙所致氧化應(yīng)激消耗了NO，以及煙草煙霧導(dǎo)致氣道局部滲透壓的變化降低了FeNO水平[15]，還有可能為吸煙導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞黏膜壞死脫落使得NO的產(chǎn)生下降[18]，從而導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)值偏低。因此，在進(jìn)行FeNO檢測(cè)前1 h應(yīng)禁止主動(dòng)吸煙以及避免被動(dòng)吸煙，并且記錄長(zhǎng)期主動(dòng)或被動(dòng)吸煙的情況[8]，同時(shí)臨床醫(yī)生在使用FeNO對(duì)哮喘進(jìn)行管理時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)吸煙史，全面評(píng)估吸煙對(duì)FeNO檢測(cè)值的影響。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)家中有飼養(yǎng)寵物與哮喘患者的FeNO水平呈負(fù)相關(guān)，這可能是寵物毛發(fā)、皮屑等引起氣道痙攣收縮，氣體擴(kuò)散面積減少、氣道壁增厚，使NO的彌散速率降低，導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)值下降，其具體原因還需要更深入的探索。

劉江海[19]在道路交通環(huán)境空氣污染對(duì)FeNO的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，交通環(huán)境污染物暴露可導(dǎo)致FeNO值增大，且FeNO值的變化具有滯后效應(yīng)，在暴露后4 h達(dá)到最大值，使用全過(guò)濾呼吸面罩可以改善交通環(huán)境污染對(duì)FeNO的影響。本研究顯示，居住地位置為城市中心、居住地位置臨近車流量大的主干道、居住地周圍有工廠與哮喘患者的FeNO水平呈正相關(guān)，這可能是當(dāng)人們居住在城市中心、工廠周圍、車流量大的主干道時(shí)，所接觸到的空氣污染物也相應(yīng)增多，短期或長(zhǎng)期暴露于空氣污染物中的PM2.5、PM10、NO、一氧化碳和苯等可以引起FeNO的檢測(cè)值發(fā)生變化，并且FeNO的檢測(cè)值與空氣中的氣體污染物呈正相關(guān)，空氣污染物的參數(shù)值越高，所檢測(cè)到FeNO值就越高[2]。盡管空氣污染物暴露對(duì)氣道炎癥的影響機(jī)制尚未完全清楚，基于目前的研究，考慮最大的原因可能是空氣中的氣體污染物誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激后激活某些轉(zhuǎn)錄因子，繼而引起炎性細(xì)胞因子分泌及炎性細(xì)胞募集，促進(jìn)NOS催化L-精氨酸氧化脫氨基途徑，從而增加了NO的產(chǎn)生導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)值偏高[2]。這提示臨床醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)居住地環(huán)境情況，針對(duì)居住地為城市中心、工廠周圍及鄰近車流量大的主干道的患者使用FeNO對(duì)哮喘進(jìn)行管理時(shí)，需慎重考慮其生活環(huán)境周圍空氣質(zhì)量因素造成FeNO值的偏差。國(guó)外有研究報(bào)道過(guò)敏性疾病可以使FeNO增加[20]，唐維等[21]的研究提出FeNO增高與吸入過(guò)敏原陽(yáng)性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)有過(guò)敏史的哮喘患者FeNO水平高于無(wú)過(guò)敏史患者，其最主要的原因可能是有過(guò)敏史的哮喘患者長(zhǎng)期暴露在過(guò)敏原的條件下，機(jī)體通過(guò)啟動(dòng)Th2途徑[22]，白介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子分泌水平升高[23]，在這些細(xì)胞因子中IL-4誘導(dǎo)免疫球蛋白E的生成[24]，IL-5促進(jìn)骨髓嗜酸粒細(xì)胞的生成增多和肺內(nèi)聚集[25]，IL-13參與氣道高反應(yīng)性[26]，又進(jìn)一步刺激支氣管壁氣道上皮細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，使NOS上調(diào)，導(dǎo)致氣道內(nèi)NO增多，引起FeNO的檢測(cè)值偏大。

綜上所述，對(duì)于有過(guò)敏史的哮喘患者，建議完善過(guò)敏原檢查，避免接觸過(guò)敏原，同時(shí)對(duì)于有過(guò)敏史的哮喘患者盡量避免使用FeNO檢測(cè)來(lái)進(jìn)行哮喘的管理。

作者貢獻(xiàn)：胡曉鋒、蔡光云負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析與解釋，撰寫論文；余春紅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；林海煥負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；蕭鯤負(fù)責(zé)論文的修訂、質(zhì)量控制及審校；許浦生對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。