劉 興， 孔 明， 華 鑫， 楊銀川， 徐曼曼， 畢研貞， 李 璐， 段鐘平， 陳 煜

1 臨沂市人民醫(yī)院 感染科， 山東 臨沂 276000； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.肝病中心四科， b.營養(yǎng)科，北京 100069； 3 北京市肝衰竭與人工肝治療研究重點實驗室， 北京 100069； 4 青島市立醫(yī)院 感染科， 山東 青島 266011

肝臟是機體的能量代謝中心，在營養(yǎng)物質(zhì)的代謝中起著至關(guān)重要的作用。終末期肝病(end-stage liver disease, ESLD)患者肝臟的功能嚴(yán)重受損，從而導(dǎo)致患者的各種能量代謝紊亂和營養(yǎng)不良，進而導(dǎo)致患者的不良預(yù)后[1-4]。甲狀腺激素對人體營養(yǎng)物質(zhì)及能量代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用，而對甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)，肝臟也發(fā)揮了重要的作用。ESLD患者肝功能異?？捎绊懠谞钕偌に氐乃綇亩鴮?dǎo)致低T3綜合征，而低T3綜合征又可導(dǎo)致低蛋白血癥加重營養(yǎng)不良從而導(dǎo)致不良預(yù)后。甲狀腺激素水平也可評估ESLD患者的病情及預(yù)后[5-7]。本研究通過對肝衰竭患者終末期肝病模型(MELD)評分、能量代謝與血清甲狀腺激素水平的相關(guān)性以及對病情及預(yù)后的預(yù)測價值進行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究選取2016年11月—2019年4月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科住院的60例肝衰竭患者，其中男性50例，女性10例，平均(44.38±13.04)歲。急性及亞急性肝衰竭4 例，慢加急性肝衰竭56 例。在慢加急性肝衰竭患者中，47例為HBV感染所致，7 例為酒精導(dǎo)致，2例原因未明。肝衰竭的診斷符合第13屆亞太臨床微生物學(xué)與感染共識大會指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。所有納入的患者均無腫瘤、影響甲狀腺激素及TSH水平的甲狀腺疾病、糖尿病以及其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，服用抗凝藥物及可能影響能量代謝病史的患者也被排除在外。所有患者隨訪180 d并將患者分為存活組和死亡組，其中接受肝移植的患者均歸為死亡組。死亡組患者23例，存活組患者37例。

1.2 能量代謝監(jiān)測 使用間接能量測定儀(Medgraphics corporation, Saint Paul, MN, USA)測定患者的靜息能量消耗(resting energy expenditure, REE)及呼吸商(respiratory quotient, RQ)。在清晨測量前，患者需禁食至少8 h并在床上安靜平臥至少30 min。保持房間的溫度24～26 ℃，濕度45%～60%。

1.3 實驗室指標(biāo) 檢測患者的生化指標(biāo)應(yīng)用奧林巴斯全自動生化分析儀AU5400 (Olympus, Tokyo, Japan)。甲狀腺功能包括總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyroxine, TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine, TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH) 檢測試劑盒采用美國雅培公司產(chǎn)品。使用雅培i2000SR儀器進行檢測。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征比較 死亡組的MELD評分顯著高于存活組，而死亡組的血清TT3、FT3水平均顯著低于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。入組的所有肝衰竭患者低TT3和低FT3的發(fā)生率分別為78.2%和69.1%，低TT3及低FT3的發(fā)生率死亡組均顯著高于存活組(P值均<0.05)(表1)。

表1 患者的基線特征比較

2.2 MELD評分、RQ、甲狀腺激素水平三者之間的相關(guān)性分析 MELD評分與RQ、TT3、FT3、TSH呈負(fù)相關(guān)，RQ與TT3、FT3呈正相關(guān)(P值均<0.05)。REE與MELD評分及甲狀腺激素水平之間均無相關(guān)性(P值均>0.05)(表2)。

表2 MELD評分、RQ、甲狀腺激素水平之間的相關(guān)性分析

2.3 血清TT3、FT3水平預(yù)測肝衰竭患者預(yù)后的最佳分界點 血清TT3、FT3的ROC曲線下面積分別為0.733(95%CI：0.594～0.872)、0.732(95%CI：0.598～0.867)，均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P值均<0.05)。通過患者的血清TT3、FT3水平預(yù)測肝衰竭患者生存預(yù)后的最佳分界點分別為0.75 nmol/L、2.37 pmol/L，其敏感度分別為67.6%、64.7%,特異度分別為90.5%、81.0%(圖1)。

圖1 肝衰竭患者血清TT3、FT3水平的ROC曲線

3 討論

肝衰竭是一種臨床上常見的嚴(yán)重肝病綜合征，病情進展迅速，預(yù)后差，目前尚無特效的內(nèi)科治療手段，但通過積極的救治，部分肝衰竭是可以糾正的。對肝衰竭患者的病情和預(yù)后評估不當(dāng)會喪失良好的救治時機，所以準(zhǔn)確的評估肝衰竭患者的病情及預(yù)后對指導(dǎo)治療是非常重要的。

肝臟在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物代謝方面具有非常重要的作用。ESLD患者普遍存在能量代謝紊亂，患者的葡萄糖氧化率降低，脂肪氧化率升高，從而表現(xiàn)為患者的RQ降低[2,9]。RQ隨著不同代謝底物的變化而變化，其中脂肪為0.7，蛋白質(zhì)為0.8，葡萄糖為1.0[10]。RQ與肝病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，慢加急性肝衰竭患者的RQ顯著低于慢性乙型肝炎及肝硬化患者，而慢加急性肝衰竭死亡患者的RQ顯著低于存活者，因此，RQ可反映能量代謝的變化并且與肝衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)。本研究死亡組和存活組的RQ均明顯偏低，但死亡組與存活組間無顯著差異(P=0.057)，考慮與本研究的樣本量較少有關(guān)。

MELD評分可以很好地評估ESLD患者的病情及預(yù)后，且其預(yù)測價值要優(yōu)于Child-Pugh分級[11-12]。MELD 評分≥30分是預(yù)測暴發(fā)型肝衰竭患者死亡的獨立危險因素[13]。因此MELD評分被廣泛應(yīng)用于肝移植患者的篩選以及評估ESLD患者的預(yù)后等方面。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組肝衰竭患者的MELD評分顯著高于存活組，與既往研究結(jié)果一致。

甲狀腺激素在機體的生長發(fā)育，能量與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝方面發(fā)揮重要作用。甲狀腺激素水平與肝功能密切相關(guān)。血液中T3大部分由T4經(jīng)脫碘酶轉(zhuǎn)化生成，Ⅰ型碘化甲狀腺原氨酸5′脫碘酶主要存在于肝臟中，肝損傷嚴(yán)重時，由T4脫碘生成T3減少，從而導(dǎo)致血清T3水平明顯下降。肝臟合成功能下降導(dǎo)致合成甲狀腺結(jié)合蛋白減少以及終末期肝病患者的鈉水潴留等情況均可影響血清甲狀腺激素水平。低T3綜合征以血清TT3、FT3減少，反T3水平升高，TT4、FT4及TSH水平正常或下降為特征的非甲狀腺疾病綜合征。用Child-Pugh分級A、B、C評估肝硬化病情的嚴(yán)重程度，隨著肝硬化患者病情嚴(yán)重程度的增加，T3低于正常范圍的患者數(shù)量顯著增加，Child-Pugh評分與血清總T3水平呈負(fù)相關(guān)[14]。MELD評分>18的ESLD患者大部分存在低T3綜合征，而肝移植后均能夠得到糾正[15]。本研究發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者中有78.2%的患者TT3低于檢測正常值下限，有69.1%的患者FT3低于檢測正常值下限，低TT3及FT3的發(fā)生率死亡組均顯著高于存活組；肝衰竭死亡組及存活組患者的血清TT3及FT3平均水平均低于檢測正常值下限，且肝衰竭死亡組患者的血清TT3及FT3平均水平均顯著低于存活組。MELD評分與血清TT3、FT3、TSH水平及RQ呈負(fù)相關(guān)，RQ與血清TT3、FT3水平呈正相關(guān)。通過患者的血清TT3、FT3水平預(yù)測肝衰竭患者生存預(yù)后的最佳分界點分別為0.75 nmol/L、2.37 pmol/L。所以RQ、甲狀腺激素水平與肝衰竭患者的病情嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性，對評估肝衰竭患者的病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后具有潛在的臨床應(yīng)用價值。由于本研究未對患者的甲狀腺激素水平進行動態(tài)的檢測，所以隨著患者病情的轉(zhuǎn)歸，甲狀腺激素水平的變化趨勢尚需進一步研究探討。有研究[16-17]認(rèn)為低T3綜合征可減少機體的基礎(chǔ)代謝及能量消耗，是一種保護反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)血清甲狀腺激素水平與REE無明顯相關(guān)性，由于REE受影響因素很多，不能完全排除混雜因素的影響，需進一步擴大樣本量進行研究探討。

綜上所述，肝衰竭患者可出現(xiàn)異常能量代謝狀態(tài)導(dǎo)致呼吸商降低，并可出現(xiàn)甲狀腺激素水平的異常，對評估肝衰竭患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有潛在的臨床應(yīng)用價值。由于本研究納入的樣本量小，行多因素分析的結(jié)果穩(wěn)定性差，在以后的研究中，會進一步擴大樣本量并進行多因素分析，從而校正混雜因素并篩選肝衰竭患者預(yù)后的影響因素。

倫理學(xué)聲明：本研究于2016年8月30日經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批號：京佑科倫字(2016)18號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉興負(fù)責(zé)研究實施，分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；華鑫、楊銀川、畢研貞、李璐負(fù)責(zé)研究實施，收集數(shù)據(jù)；徐曼曼負(fù)責(zé)分析數(shù)據(jù)，審核結(jié)果；孔明、段鐘平、陳煜負(fù)責(zé)研究設(shè)計，審核結(jié)果及論文。