胡孟謀 張霞軍 歐陽和中

阿爾茨海默?。ˋD）是以認知功能障礙為核心癥狀的慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，是癡呆最常見的類型［1-2］。AD 常伴發(fā)抑郁癥，不僅加重了AD 患者的認知功能障礙，而且增加了患者及其家庭的生活負擔［3-4］。因此，尋找AD 伴發(fā)抑郁癥的早期監(jiān)測指標至關重要。本研究以AD 患者為研究對象，縱向觀察其伴發(fā)抑郁癥的情況，評估其抑郁癥相關血清學指標5-羥色胺（5-HT）及IL-6 水平的變化情況，以期為AD 患者伴發(fā)抑郁癥提供早期預警指標的參考數(shù)據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選取 2017 年3 月至2020 年5 月在本院神經(jīng)內科門診就診的AD 患者為研究對象。納入標準：①符合《中國癡呆與認知功能障礙診治指南》中AD的診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分＜8 分、不符合《國際疾病分類》（第10 次修訂本）（ICD-10）中抑郁發(fā)作的診斷標準［5-7］。排除標準：①排除其他原因導致的認知功能障礙；②既往有腦卒中、腦炎或精神疾病史；③合并嚴重的基礎疾病和感染性疾病，如肝功能不全、腎功能不全等。共納入AD 患者96 例，對其進行為期2 年的隨訪。隨訪期間以3 個月為1 個周期對所有患者的心理狀態(tài)進行評估，當患者符合ICD-10 中抑郁發(fā)作的診斷標準時，將其納入AD 伴發(fā)抑郁癥組（抑郁癥組）；將2 年隨訪期結束時仍不符合抑郁發(fā)作診斷標準的患者納入AD 不伴發(fā)抑郁癥組（非抑郁癥組）。最終納入87 例患者，剔除9 例（包括自動脫落6 例，發(fā)生腦卒中2 例，發(fā)生急性心肌梗死1 例），其中抑郁癥組37 例，非抑郁癥組50 例。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：20171978），入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

二、方 法

1.基線資料收集

收集所有AD 患者入組時的基線資料，包括年齡、性別、受教育程度、獨居史、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、BMI、HAMD 評分及簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分。

2.HAMD 評分和MMSE 評分

每3 個月采用HAMD 及MMSE 對患者的神經(jīng)心理狀況進行評估，由2 位神經(jīng)心理專業(yè)的副主任醫(yī)師完成。

3.血清學指標測定

研究開始當日，采集所有患者清晨空腹血5 mL，不抗凝，靜置30 min 后進行離心處理，離心半徑為6 cm、轉速為3000 轉/分，離心10 min后收集上清液，采用ELISA 測定所有患者的基線血清5-HT、IL-6、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及糖皮質激素（GC）水平。

三、統(tǒng)計學處理

本研究采用SPSS 22.0 和Prism 8.0 進行數(shù)據(jù)分析。所有數(shù)據(jù)均通過正態(tài)性和方差齊性檢驗。計量資料采用 表示，計數(shù)資料采用率（%）表示，分別采用t 檢驗或χ2檢驗進行組間比較。HAMD 評分與血清5-HT、IL-6 水平的相關性采用Pearson 相關分析。對血清5-HT、IL-6 水平進行l(wèi)ogistics 回歸分析，繪制受試者操作特征（ROC）曲線，評估基線血清5-HT、IL-6 水平對AD 患者伴發(fā)抑郁癥的預測價值。采用雙側檢驗，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者的基線資料比較

抑郁癥組與非抑郁癥組的基線資料具可比性（P ＞ 0.05）。見表1。

表1 伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者基線資料的比較

二、伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比較

抑郁癥組的血清5-HT 水平低于非抑郁癥組，血清IL-6 水平高于非抑郁癥組（P 均＜ 0.05）。2組的血清BDNF、GC 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞ 0.05）。見表2。

表2 伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比較

三、AD 伴發(fā)抑郁癥患者的血清5-HT、IL-6水平與HAMD 評分的相關性

抑郁癥組的血清5-HT 水平與HAMD 評分呈負 相 關（r = -0.572，P ＜ 0.01），血 清IL-6 水 平與HAMD 評分呈正相關（r = 0.609， P ＜ 0.01）。見圖1。

圖1 AD 伴發(fā)抑郁癥患者血清5-HT、IL-6 水平與HAMD 評分的相關性分析散點圖

四、血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回歸分析

以是否伴發(fā)抑郁癥為因變量進行l(wèi)ogistics 回歸分析，結果顯示血清5-HT 水平為AD 患者伴發(fā)抑郁癥的保護因素，血清IL-6 水平為AD 患者伴發(fā)抑郁癥的危險因素。見表3。

表3 AD 患者基線血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回歸分析

五、血清5-HT、IL-6 水平預測AD 患者伴發(fā)抑郁癥的ROC 曲線

以血清5-HT 水平繪制的ROC 曲線的曲線下面積（AUC）為0.747，靈敏度為64.00%，特異度為86.49%，截斷值為139.42。以血清IL-6 水平繪制的ROC 曲線AUC 為0.732，靈敏度為78.42%，特異度為67.57%，截斷值為15.96。血清5-HT 水平聯(lián)合血清IL-6 水平的模型為（42.13-0.255×5-HT+0.545×IL-6）， 構 建 的ROC 曲 線AUC 為0.790，靈敏度為76.75%，特異度為87.71%，截斷值為19.71。見圖2。

圖2 血清5-HT、IL-6 水平預測AD 患者伴發(fā)抑郁的ROC 曲線

討 論

抑郁癥是AD 最常見的共病精神疾病之一，多達50%的AD 患者會在AD 的某個階段伴發(fā)抑郁癥［8］。越來越多的研究顯示，抑郁癥不僅加快AD患者認知功能的下降速度、影響患者的生活質量，還增加了AD 患者的病死率和自殺率［9］。因此，尋找能有效評估AD 患者伴發(fā)抑郁癥的便捷指標進行針對性心理干預對AD 患者的治療至關重要。本研究組首次聯(lián)合分析了抑郁癥相關血清學指標與AD患者是否伴發(fā)抑郁癥的關系，發(fā)現(xiàn)AD 伴發(fā)抑郁癥患者在抑郁癥發(fā)病前的基線血清5-HT 水平降低、IL-6 水平升高，且2 項指標對AD 伴發(fā)抑郁癥具有良好的預測價值，可為AD 患者早期的情感干預提供預警。

迄今為止，盡管有諸多研究圍繞AD 共病抑郁癥展開，并證實了抑郁癥是AD 患者認知功能衰退的加速因素，但AD 共病抑郁癥的機制仍然不明確。Yang 等［10］通過橫向研究發(fā)現(xiàn)，AD 伴發(fā)抑郁癥患者的年齡、性別、高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病和腦白質病變的患病率與不伴發(fā)抑郁癥患者之間存在顯著差異，并通過logistics 回歸分析發(fā)現(xiàn)高血壓、2 型糖尿病和腦白質病變是AD 患者伴發(fā)抑郁癥的獨立危險因素。本研究采用了縱向研究方法，結果顯示在隨訪的2 年中，87 例AD 患者中37 例伴發(fā)抑郁癥，較文獻報道的發(fā)病率稍低，推測可能與本研究隨訪時間較短有關［9］。本研究的血清學檢測結果顯示，抑郁癥組與非抑郁癥組的基線血清5-HT 水平及IL-6 水平有差異，且血清5-HT、IL-6 水平均與AD 伴發(fā)抑郁癥相關，前者為AD 伴發(fā)抑郁癥的保護因素，后者為AD 伴發(fā)抑郁癥的危險因素。目前已被證實慢性低度炎癥可減少腦干核中5-HT 和多巴胺的合成量，并降低突觸的可用性和減少大腦單胺的釋放，導致單胺能神經(jīng)遞質供應不足［11］。本研究也表明AD 伴發(fā)抑郁癥患者存在血清5-HT 水平較低和IL-6 水平較高（體內炎癥環(huán)境）的情況，這為AD 伴發(fā)抑郁癥提供了血清層面的解釋。不僅如此，本研究還顯示血清5-HT、IL-6 水平具有預測AD 伴發(fā)抑郁癥的實用價值，且將2 項指標聯(lián)合運用時預測效果更佳。這提示可以將血清5-HT 與IL-6 應用于AD 患者伴發(fā)抑郁癥的臨床篩查，醫(yī)師在發(fā)現(xiàn)指標異常時應及時關注患者的情緒變化，對其進行針對性心理干預，從而減少抑郁癥對AD 患者的危害。

本研究存在以下不足之處：樣本量較少，缺乏大樣本多中心的數(shù)據(jù)支持和驗證，且僅關注了AD 伴發(fā)抑郁癥這類特定人群，縱向隨訪期間缺乏對抑郁癥相關血清學指標的動態(tài)觀察。因此，仍有待進一步的深入研究。