謝雪佳,熊微,冉京燕,施春陽,方建國,王文清

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部,武漢 430030)

癲癇是常見的嚴重腦部疾病之一,是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元突發(fā)性異常放電,導致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病,具有明顯的致殘性,給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。流行病學調(diào)查顯示,我國癲癇患病率約為5‰,首次發(fā)病集中于兒童或青少年時期,主要發(fā)作類型為全身強直陣攣性發(fā)作,且多以農(nóng)村地區(qū)為主[2]。

勃氏口服溶液(曾用名:勃氏合劑)為華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院特有的醫(yī)療機構制劑,主要成分為苯巴比妥、咖啡因、氯化鈣和硼砂,主要用于癲癇的治療和預防等。該處方來源于前蘇聯(lián)莫斯科斯大林第二國立醫(yī)學院Brodsky教授的臨床經(jīng)驗方,由我院神經(jīng)內(nèi)科蔡轉(zhuǎn)教授在20世紀50年代初于前蘇聯(lián)留學時引入,經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科劉錫民教授進行處方改進后,于1957年起用于癲癇的臨床治療和預防發(fā)作,先后收載于《湖北省醫(yī)院制劑規(guī)范》1987年版、1999年版[3]。

本文對勃氏口服溶液及其主要成分的相關文獻進行全面調(diào)研,提取文獻中的數(shù)據(jù)資料,全面評價勃氏口服溶液在臨床應用中的安全性,以期為勃氏口服溶液的合理用藥和相關研究提供參考。

1 處方安全性分析

勃氏口服溶液的主要成分為苯巴比妥、咖啡因、氯化鈣和硼砂,另有氫氧化鈉為pH值調(diào)節(jié)劑,羥苯乙酯為防腐劑,薄荷醑為矯味劑。勃氏口服溶液在臨床使用60余年,療效顯著。為全面評價本品有效性和安全性,擬對本品處方工藝和質(zhì)量標準進行完善,對其安全性調(diào)查報道如下。

1.1查詢關鍵詞及數(shù)據(jù)庫 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫:中國國家知識基礎設施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Database)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP Database for Chinese Technical Periodicals,VIP)、超星期刊數(shù)據(jù)庫;外文數(shù)據(jù)庫:ADIS核心藥學電子期刊全文庫、AMA數(shù)據(jù)庫、美國生理學會(American Physiological Society,APS)、英國醫(yī)學會期刊(British Medical Journal,BMJ)、愛思唯爾全文數(shù)據(jù)庫(Elsevier ScienceDirect,Elsevier SD)、化學文摘數(shù)據(jù)庫(SciFinder)、科學網(wǎng)(Web of Science)、美國國立醫(yī)學圖書館(PubMed)。檢索時間從建庫到2021年12月。中文數(shù)據(jù)庫采用題名、關鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進行檢索,檢索詞為“勃氏口服溶液” “勃氏合劑” “魯米那” “苯巴比妥” “咖啡因”“硼砂”“氯化鈣” “不良反應”“副作用”“癲癇”;外文數(shù)據(jù)庫以主題詞方式進行檢索,檢索詞為“Phenobarbital”“Phenobarbitone”“Caffeine”“Borax”“Calcium chloride”“Adverse Reactions”“Side Effects”。此外,還檢索了相關學位論文、學術專著及指南;查詢了國家藥品監(jiān)督管理局、國家藥品不良反應監(jiān)測中心、美國食品藥品管理局(FDA)對相關不良反應的報道。

1.2勃氏口服溶液的安全性報告

1.2.1勃氏口服溶液在我院使用情況及不良反應上報情況 2001年6月—2022年1月,我院共使用勃氏口服溶液超過33萬瓶,主要集中在神經(jīng)科、內(nèi)科和中醫(yī)科,其中神經(jīng)科用量最大,占全院用量約52%;病例數(shù)超過1萬例,患者年齡分布1日齡～100歲,其中以青年和中年病例占比最高,分別為48%和42%。部分患者連續(xù)服用勃氏口服溶液15年,未見明顯不良反應。2000年數(shù)據(jù)庫建立至今,我院無勃氏口服溶液的不良反應上報情況。

1.2.2勃氏口服溶液的不良反應報道 經(jīng)全面檢索中文和外文數(shù)據(jù)庫,僅檢索到報道勃氏口服溶液不良反應的文獻1篇。何斌[4]報道,患者因勃氏合劑中的薄荷味致惡心、嘔吐,停藥后反應消失,服用不含薄荷醑的勃氏合劑后未再出現(xiàn)惡心、嘔吐?？紤]該不良反應由薄荷醑所致。彭雪明等[5]報道,100例患者服用勃氏合劑后均未出現(xiàn)不良反應,大部分病例服藥時間較長,其中1例持續(xù)服藥達10.5年,無不良反應發(fā)生。國家藥品監(jiān)督管理局、國家藥品不良反應監(jiān)測中心、FDA等官方網(wǎng)站未收錄勃氏口服溶液。

1.2.3勃氏口服溶液相似處方的不良反應報道 中國人民解放軍102醫(yī)院在1977年研制了癇寧1號片,處方與勃氏口服溶液相近,為硼砂、苯巴比妥、淀粉、硬脂酸鎂。用量為:苯巴比妥72～96 mg·d-1,硼砂2.25～3.00 g·d-1,用于治療癲癇大發(fā)作、小發(fā)作和混合性發(fā)作,臨床使用十余年,總有效率為90.5%,未見明顯不良反應報道[6]。

濟南市中心醫(yī)院研制的癲癇寧片,成分為苯巴比妥、鹽酸氯丙嗪、利眠寧、葡萄糖酸鈣和苯甲酸鈉咖啡因,于1976—1985年用于治療癲癇603例,總有效率97.5%,部分患者服用初期出現(xiàn)嗜睡、乏力、略顯走路不穩(wěn)、舌根發(fā)硬和輕微語言遲澀等副作用,繼續(xù)服藥2～3個月后副作用自行消失。該制劑對于年齡≥16歲患者用量為苯巴比妥144～180 mg·d-1,苯甲酸鈉咖啡因57.6～72 mg·d-1[7]。

另有苯巴比妥合劑,成分為苯巴比妥、硼砂、安鈉咖、白糖粉等,治療癲癇214例,總有效率88.31%,無不良反應報告[8]。

2 處方主要成分安全性和不良反應分析

2.1苯巴比妥 苯巴比妥為傳統(tǒng)抗癲癇藥物,有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇作用,主要用于癲癇全面強直陣攣發(fā)作,是勃氏口服溶液的主要成分之一。神經(jīng)元的興奮抑制失衡是癲癇最主要的發(fā)病原因,而苯巴比妥一方面能抑制興奮性神經(jīng)元的過度興奮,另一方面還可以調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸的抑制作用,通過改善興奮抑制平衡,有效抑制癲癇病灶的高頻放電[9]。

2.1.1苯巴比妥的使用劑量 《臨床診療指南-癲癇病分冊》(2015修訂版)中,苯巴比妥仍是常用的傳統(tǒng)抗癲癇藥物,作為癲癇全面強直陣攣發(fā)作的一線藥物使用,癲癇局灶性發(fā)作其他藥物無效時也可考慮使用苯巴比妥。成人用量為90 mg·d-1,極量為250 mg·d-1,兒童用量為3～5 mg·kg-1·d-1,有效血藥濃度15～40 μg·mL-1。勃氏口服溶液一次5～10 mL,一日3次,相當于每天口服苯巴比妥55～110 mg,在常用量范圍內(nèi)。

2.1.2苯巴比妥的不良反應分析 國內(nèi)報道的苯巴比妥不良反應多為嗜睡(27%)、呼吸抑制(20%)和過敏導致皮膚損傷(19%)、倦怠、頭痛、精神不振等,共濟失調(diào)(9%)、頭暈(9%)等也較為常見,在停藥并進行對癥治療后均可恢復。少見嚴重的變態(tài)反應,如表皮疏松癥、水皰型固定型紅斑等[10-12]。國內(nèi)外報道的不良反應癥狀、種類及比例均有明顯差異,可能與人種差異有關[13-14]。國外報道的苯巴比妥不良反應有過敏(34%)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(14%)、皮膚壞死(13%)、認知障礙(7%)、卟啉癥(7%)、嚴重肝損傷(7%)等。苯巴比妥致不良反應的給藥方式分別為肌內(nèi)注射(30%)、靜脈注射(27%)、口服(36%)和口服+注射(7%)?？梢?注射(肌內(nèi)注射和靜脈注射)導致不良反應的概率較口服大,肌內(nèi)注射和靜脈注射導致不良反應的可能性相當。

由于勃氏口服溶液為口服制劑,故對口服苯巴比妥所致的不良反應進行統(tǒng)計分析,主要有頭暈(28%)、過敏所致皮膚損傷(24%)、血細胞減少(9%)、嗜睡(9%)等,其他有發(fā)熱、巨幼紅細胞貧血、頭痛、嚴重肝損傷等。患者年齡6個月～75歲,其中頭暈、過敏所致皮膚損傷所占比例較大;嚴重不良反應如嚴重肝損傷等所占比例較小。巨幼紅細胞貧血病例為長期服用苯巴比妥導致;嚴重肝損傷病例為服用苯巴比妥約1個月。

①皮膚不良反應:苯巴比妥引起皮疹、剝脫性皮炎等皮膚損傷與CYP2C19*2的變異有關,CYP2C19*2影響苯巴比妥的代謝速率,其變異患者使用苯巴比妥引起不良反應的風險比原生型患者高4倍[15]。

②血液系統(tǒng)不良反應:苯巴比妥引起巨幼紅細胞性貧血與葉酸缺乏相關,因為長期使用苯巴比妥會導致葉酸缺乏[16]。苯巴比妥致白細胞減少等癥狀的機制尚不明確。

③神經(jīng)系統(tǒng)不良反應:長期使用苯巴比妥會抑制神經(jīng)元興奮性或增強抑制性神經(jīng)傳遞,導致認知能力下降[17],與其他抗癲癇藥聯(lián)用風險更高。

④肝損傷:苯巴比妥作為肝藥酶誘導劑,對肝臟的損傷可能與其代謝產(chǎn)物相關,機制可能是直接毒性作用或免疫介導作用[18]。

⑤骨骼疾病:長期使用苯巴比妥能有效地增強肝微粒體酶的活性,加速維生素D的分解代謝,導致低鈣血癥。血鈣過低會造成骨質(zhì)流失加速或骨形成減少,進而導致骨質(zhì)疏松、骨軟化、骨折等問題[19]。

2.2咖啡因 咖啡因是一種甲基黃嘌呤衍生物,咖啡因單獨使用時可通過阻斷腎上腺素α1和α2受體的中樞興奮性,使神經(jīng)元反復被點燃,引起肌張力改變,誘發(fā)癲癇。但是小劑量咖啡因與苯巴比妥聯(lián)用,可降低癲癇點燃模型引起的神經(jīng)元后放電時程,抑制癲癇反復發(fā)作。其機制可能是小劑量的中樞興奮藥和抑制藥聯(lián)用能擾亂腦電同步化而發(fā)揮抗癲癇的作用[20]。

2.2.1咖啡因的安全性分析 咖啡因是一種中樞神經(jīng)興奮劑,存在于許多天然植物中,也被廣泛添加到食品中?？Х纫虻牟涣挤磻ǔ０l(fā)生在攝入后幾個小時之內(nèi),因為咖啡因在攝入后15～120 min內(nèi)達到最大的血藥濃度[21]。健康成年人的咖啡因毒性閾值約為400 mg·d-1,健康青少年(12～18歲)咖啡因的毒性閾值為100 mg ·d-1,而健康兒童(12歲以下)的咖啡因的毒性閾值為2.5 mg ·kg-1·d-1[22]。在大腦發(fā)育的早期階段,咖啡因的主要作用是拮抗 2A 型腺苷受體,減緩神經(jīng)元的遷移速度[23]。勃氏口服溶液中咖啡因的每天劑量為30～60 mg。

2.2.2咖啡因的不良反應 ①心血管系統(tǒng)的不良反應:急性攝入咖啡因會通過增加細胞內(nèi)鈣離子濃度,引起血管收縮壓和舒張壓上升,對心律產(chǎn)生一定的影響。大劑量的咖啡因可能導致室上性和室性心律失常。此外,咖啡因還可刺激血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的表達,導致血管舒張。因此在運動過程中攝入咖啡因有可能增加心肌缺血的風險。異常大劑量的咖啡因(>3 mg·kg-1)會導致快速心律失常,導致咖啡因中毒進而引起死亡[22]。

②生殖系統(tǒng)的不良反應:咖啡因的攝入量可對生育能力產(chǎn)生影響。長期攝入咖啡因(咖啡因的劑量超過200 mg·d-1)會導致生育率降低。此外孕婦攝入咖啡因也會增加自然流產(chǎn)的風險,當孕婦攝入咖啡因超過200 mg·d-1時,相比于攝入量不超過200 mg·d-1的孕婦,自然流產(chǎn)的風險增加1倍[24]。

2.3硼砂 硼砂是一味傳統(tǒng)中藥,學名四硼酸鈉,為礦石硼砂提煉而成的結(jié)晶。硼砂入藥歷史悠久,在明代李時珍的《本草綱目》就已經(jīng)記載。20世紀初,西方國家就已經(jīng)使用硼砂治療癲癇小發(fā)作[25]。在我國的臨床案例報告中,硼砂治療癲癇有較好的效果[26]。硼砂用于治療癲癇已有較長的歷史,但其機制筆者未見文獻報道。

2.3.1硼砂的安全性分析 硼砂為礦物類中藥,臨床上主要用于治療瞼緣腺炎、口腔炎、咽炎、扁桃體炎、真菌性陰道炎、浸漬型足癬等癥。中醫(yī)將硼砂用于治療癲癇大發(fā)作,劑量為0.9～4.0 g·d-。硼砂對人的致死量為成人約20g,兒童約5 g。誤服或皮膚大面積接觸含硼砂的制劑后,可能發(fā)生硼砂急性中毒,癥狀多為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀,嚴重者可致休克及昏迷。勃氏口服溶液中硼砂的每天劑量為0.075～0.15 g,正常情況下發(fā)生蓄積性中毒的可能性較小[27]。

2.3.2硼砂的不良反應 ①皮膚毒性:家兔正常皮膚涂抹硼砂之后,尿液中檢測到的硼砂排泄量為0.4～4.6 mg·kg-1·d-1。但是一旦皮膚破損,尿液中檢測到的硼砂排泄量為1.4～7.6 mg·kg-1·d-1。而皮膚燒傷或者部分脫落后,尿液中檢測到的硼砂排泄量為10～125 mg·kg-1·d-1?；加衅ぱ椎膬和褂门鹕爸委熀?常出現(xiàn)紅斑皮疹,極少部分年齡較小的兒童會出現(xiàn)呼吸困難,最終導致死亡[28]。

②口服后的不良反應:口服硼砂超過100 mg·kg-1之后,極易出現(xiàn)不良反應。常見的不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉和脫水。1例成年男性在攝入硼砂(約30 g)后,出現(xiàn)全身性紅斑皮疹、低血壓、腎衰竭和代謝性酸中毒。最后出現(xiàn)心臟并發(fā)癥,死于心功能不全[28]。

攝入硼砂100 mg·kg-1·d-1之后,還會對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響。動物實驗發(fā)現(xiàn)攝入硼砂能降低雄性動物精子的數(shù)量和運動能力,長時間攝入還會導致睪丸萎縮。在暴露于硼砂環(huán)境的男性血液、精子和口腔細胞中也出現(xiàn)DNA的損傷[28]。

2.4氯化鈣 鈣是人體必需的微量元素,在維持神經(jīng)元的興奮性、保持大腦發(fā)揮正常功能中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作與大腦皮質(zhì)鈣含量降低相關,且癲癇動物模型的大腦皮質(zhì)和血清中鈣離子濃度顯著降低,靜脈注射氯化鈣溶液能明顯提升皮質(zhì)和血清中鈣離子濃度,并抑制皮質(zhì)的癇樣放電[29]。當血清總鈣<1.75 mmol·L-1,會導致細胞外鈣鉀離子比例失衡,神經(jīng)元興奮性增加,易化神經(jīng)元異常放電進而導致癲癇發(fā)作。熱性驚厥和癲癇患兒血清中鈣離子水平明顯降低,且伴隨著驚厥程度的增加,鈣離子濃度降低越明顯[30]。

2.4.1氯化鈣的安全性分析 氯化鈣是一種多用途的化合物,臨床上氯化鈣的適應證有:瘙癢性皮膚病、腸絞痛、急性血鈣過低、維生素D缺乏癥、鎂和氟中毒的解救等。過量服用氯化鈣可能導致惡心、嘔吐等胃腸道反應,需注意用量及濃度。臨床上氯化鈣多為注射液,根據(jù)氯化鈣注射液的使用說明書,用于低鈣或電解質(zhì)補充時,注射液中氯化鈣量為0.5～1.0 g,兒童用量不超過25 mg·kg-1。勃氏口服溶液中氯化鈣的每天劑量為0.75～1.50 g,濃度為50 mg·mL-1。

2.4.2氯化鈣的不良反應分析 氯化鈣的不良反應多見于注射劑,靜脈注射氯化鈣溶液速度過快會導致短時間血鈣濃度過高,產(chǎn)生惡心、嘔吐、心律失常等不良反應。筆者未見口服氯化鈣不良反應的相關報道。

3 結(jié)束語

癲癇的誘因較復雜,多數(shù)是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元之間的興奮抑制平衡被打破所導致,臨床上多以創(chuàng)傷性腦損傷、腦皮質(zhì)發(fā)育不良和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染為主要病因。手術治療是局灶性癲癇患者最有效的治療方案,通過切除大腦的病灶部位可以完全控制癲癇的發(fā)作,但手術治療會引起一系列的并發(fā)癥,如:腦出血損傷、記憶存儲障礙和人格特征變化等[31]。與手術治療比較,藥物治療是臨床上控制癲癇發(fā)作最便捷且有效手段。70%的癲癇患者經(jīng)卡馬西平、苯妥英等傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療后,病情均能得到有效控制[32]。但是傳統(tǒng)抗癲癇藥也存在惡心嘔吐、肝損傷等明顯不良反應,且隨著患者用藥時間的延長,出現(xiàn)明顯的耐受性。

目前抗癲癇藥物已經(jīng)發(fā)展到第3代,包括吡侖帕奈、拉考沙胺、瑞替加濱、盧非酰胺、布瓦沙坦、醋酸艾司利卡西平。與傳統(tǒng)抗癲癇藥比較,第3代抗癲癇藥物因其作用靶點更加特異,因此具有良好的耐受性、更小的不良反應和較優(yōu)的藥動學特征[33]。但這些藥物存在價格較高或國內(nèi)尚未引進等問題,給患者長期使用帶來不便。

勃氏口服溶液在60余年的臨床應用過程中,除1例由薄荷醑引起惡心、嘔吐的不良反應病例外,筆者未見不良反應事件報道。類似處方在使用過程中也無不良反應事件報道。盡管單獨服用苯巴比妥造成的不良反應中頭暈、嗜睡等癥狀占比較大,但服用勃氏口服溶液的患者筆者未見此類報道,可能與勃氏口服溶液中咖啡因的中樞興奮作用有關;硼砂和咖啡因的不良反應與劑量相關,本品中硼砂和咖啡因的每天劑量均較小,故不易發(fā)生不良反應事件;此外,針對長期服用苯巴比妥可能導致的低鈣血癥,勃氏口服溶液中的氯化鈣起到了補充鈣離子的作用。可以認為,勃氏口服溶液不良反應事件發(fā)生率低,安全性高;長期服用者需注意葉酸和血鈣水平;特異體質(zhì)患者在服用勃氏口服溶液時,應關注自身變化,必要時進行血藥濃度監(jiān)測。