周亦若，程浩，王一楓

度普利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥疹1例

周亦若1，程浩2，王一楓3

1.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，浙江杭州 310053；2.浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院皮膚科，浙江杭州 310020；3.浙江省立同德醫(yī)院皮膚科，浙江杭州 310012

藥疹是藥物通過口服、外用和注射等途徑進入人體，引起皮膚、黏膜的過敏反應，嚴重者可累及其他系統(tǒng)，常規(guī)治療以糖皮質(zhì)激素為主。度普利尤單抗常用于特應性皮炎的治療，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療藥疹少見。本文報道1例度普利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥疹的病例，分析探討該病安全、有效的治療。

度普利尤單抗；激素；多形性紅斑型藥疹

1 病例資料

患者男，41歲，因口服抗腫瘤藥物后全身散在紅斑3d，口腔破潰2d入院。患者1個月前開始口服恩替卡韋抗乙肝病毒治療，3d前因肝惡性腫瘤口服索拉非尼0.4g，2次/d，同時予門脈癌栓立體定向放射治療?？鼓[瘤治療后出現(xiàn)皮膚紅斑，延及軀干、四肢、口腔黏膜，考慮為索拉非尼引起的多形性紅斑型藥疹，立即停用索拉非尼，予酮替芬、撲爾敏治療后皮疹未減退；恩替卡韋繼續(xù)抗病毒治療。

入院查體：體溫36.8℃，呼吸18次/min，心率89次/min，血壓125/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清，精神可。肋下3cm可觸及腫大的脾臟，質(zhì)中等，無壓痛。皮膚科檢查：軀干彌漫性鮮紅色至暗紅色的靶形紅斑，見圖1。下肢大小不等圓形或橢圓形水腫性紅斑，邊緣帶紫色，尼氏征（–）?？谇火つて茲?。下腹正中可見長約15cm手術(shù)瘢痕。輔助檢查：白細胞4.5×109/L，血紅蛋白147g/L，血小板105×109/L，C反應蛋白61.6mg/L，降鈣素原0.24ng/ml。總膽紅素23.7μmol/L，直接膽紅素8.9μmol/L，間接膽紅素14.8μmol/L，總蛋白73g/L，白蛋白35.1g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶43U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶135U/L。糖類抗原19-9 43.95U/ml，鐵蛋白1068.72ng/ml，甲胎蛋白＞20000.00ng/ml?？偯庖咔虻鞍譋 122.7IU/ml，過敏原檢測及免疫球蛋白+補體均未見異常。乙型肝炎病毒DNA 1.54×102IU/ml，乙型肝炎表面抗原（+）、乙型肝炎e抗原（+）、乙型肝炎核心抗體（+）。肝臟磁共振彌散加權(quán)成像示：右肝惡性腫瘤；門靜脈右支癌栓形成；肝門部及右側(cè)肝周少許淋巴結(jié)增大；肝硬化；脾大；門靜脈高壓。臨床診斷：多形性紅斑型藥疹；肝惡性腫瘤；乙肝后肝硬化代償期；門靜脈高壓；脾大。

入院后予20mg地塞米松聯(lián)合免疫球蛋白靜脈滴注，患者出現(xiàn)強烈消化道不適，遂停用免疫球蛋白；第2天予20mg地塞米松靜脈滴注聯(lián)合度普利尤單抗300mg皮下注射，同時補充維生素C和復合維生素B，第3、4天20mg地塞米松靜脈滴注及對癥治療，第5天再次給予度普利尤單抗300mg皮下注射聯(lián)合地塞米松17.5mg靜脈滴注。治療5d后皮疹減退，下肢及軀干可見大小不等的虹膜狀暗褐色斑疹，壓之褪色，局部融合成片，表面脫屑，見圖2。

出院后第1天口服潑尼松20mg，第2天口服潑尼松10mg，之后停用。出院1個月后電話隨訪，患者僅表現(xiàn)為頭部毛囊炎，考慮為使用激素所致。2個月后患者因肝惡性腫瘤再次入院，皮疹基本消退。度普利尤單抗及激素停藥6個月余，至2022年8月28日皮疹已全部消退且無復發(fā)。

2 討論

抗腫瘤藥物可引起多形性紅斑型藥疹[1]。累及全身皮膚及黏膜者又稱史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）[2]，若治療不及時可累及多個器官甚至危及生命[3]。治療的關(guān)鍵在于立即停用所有可疑致敏藥物。治療以激素為主，激素應用最高劑量1.5～2.0mg/（kg·d）[4]，但長期大劑量使用激素可破壞皮膚防御屏障、增加感染風險甚至引起肝衰竭[5]。2019年歐洲指南[6]明確將免疫球蛋白和對癥支持治療作為重癥藥疹的一線治療，但該患者在免疫球蛋白治療后出現(xiàn)消化道反應，故立即停用免疫球蛋白尋求更高效的治療方法。鑒于該患者有肝癌病史，故在其能耐受和無肝損害的前提下使用度普利尤單抗。度普利尤單抗是全人源單克隆抗體，可特異性結(jié)合白細胞介素（interleukin，IL）-4Rα亞基從而抑制IL-4和IL-13的信號傳導及輔助性T細胞2分化[7]。

圖1 入院時全身散在錢幣大小暗紅色靶形紅斑，融合成地圖狀

A.軀干正面；B.軀干背面；C.大腿內(nèi)側(cè)；D.大腿外側(cè)；E.足底

圖2 治療5d后全身可見大小不等虹膜狀暗褐色斑疹，局部融合成片

A.軀干正面；B.軀干背面；C.雙腿背面；D.雙腿正面；E.足底

多形性紅斑型藥疹為Ⅳ型超敏反應所介導的2型炎癥反應[8]，輔助性T細胞2分泌IL-4、IL-13、IL-5，同時輔助B細胞活化產(chǎn)生免疫球蛋白E[9]。該病發(fā)病機制恰與度普利尤單抗作用靶點一致?？紤]到患者可能不耐受，度普利尤單抗首劑并未加倍，3d后行第二次注射，具體間隔時間尚無統(tǒng)一意見，有待進一步研究。本例患者給予地塞米松治療6d，出院后改為口服潑尼松。與常規(guī)潑尼松或丙種球蛋白相比，激素聯(lián)合度普利尤單抗治療在一定程度上可減少激素劑量并縮短療程，但激素該如何減量還有待更多數(shù)據(jù)支撐。住院期間始終輔以維生素C和復合維生素B對癥治療，出院后繼續(xù)口服復合維生素B，激素逐漸減量。

隨著分子靶向藥物臨床應用的增多，藥疹發(fā)生率日趨增多。生物制劑如腫瘤壞死因子拮抗劑可用于藥疹的治療[10]，但本例患者如使用腫瘤壞死因子拮抗劑可能會增加腫瘤進展風險，而度普利尤單抗安全性高、不良反應較少，規(guī)避了其他新型藥物在治療上的風險。

綜上，度普利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥疹能盡快控制病情，防止器官功能衰竭，在臨床實踐中可供參考。

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R751

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.01.032

王一楓，電子信箱：wangyfen2006@163.com

（2022–10–19）

（2022–12–07）